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    Mondo ricoperto di zucchero

    Glicani o polisaccaridi adornano le superfici cellulari e sono importanti per la comunicazione cellulare, risposta immunitaria e molti altri processi fisiologici vitali. Un nuovo studio riunisce una libreria di enzimi responsabili della costruzione e della modifica dei glicani. Credito:Jason Drees, Istituto di Biodesign all'ASU

    I glicani sono essenziali per praticamente ogni processo biologico nel corpo. Queste strutture complesse, composte da molecole di zucchero interconnesse, adornano le superfici delle cellule in una profusione sfocata. I glicani sono una parte cruciale dell'identità di una cellula, aiutandolo a comunicare con altre cellule e con l'ambiente esterno. I glicani sono anche noti per svolgere un ruolo vitale nel cancro, malattie autoimmuni e innumerevoli altre afflizioni.

    Nonostante la loro ubiquità e importanza, i glicani rimangono tra i giocatori biologici più enigmatici.

    Ora, i ricercatori del Biodesign Institute dell'Arizona State University si uniscono a un gruppo di ricerca internazionale per sondare i misteri più profondi della struttura e della funzione del glicano. Per fare questo, hanno assemblato una libreria degli enzimi necessari per creare, modificare e degradare i glicani. Utilizzando questa libreria, il gruppo è stato in grado di esprimere questi enzimi in due tipi di ospiti cellulari:mammiferi e insetti.

    "È chiaro che queste elaborate strutture dello zucchero svolgono ruoli critici sia nella salute che nella malattia, "dice Joshua LaBaer, direttore del Biodesign Institute e del Virginia G. Piper Center for Personalized Diagnostics.

    Continua dicendo che la scienza ha ancora pochissime conoscenze sull'attività dei glicani, perché a differenza di altri processi in biologia, non sono assemblati in base a un modello. Anziché, sono prodotti da una complessa interazione di una vasta famiglia di enzimi che aggiungono e rimuovono zuccheri specifici a seconda di dove si trovano i diversi membri della famiglia e di altri fattori. "Per la prima volta, abbiamo costruito e assemblato copie clonate di tutti gli enzimi di questa famiglia, creando un prezioso toolkit che i ricercatori saranno in grado di utilizzare per costruire e testare queste strutture, "dice Labaer.

    Risultati del nuovo studio, che compaiono nell'attuale numero della rivista Natura chimica biologia , hanno un impatto potenzialmente ampio in aree che vanno dalla nuova diagnostica e terapia per le malattie, ad altri progressi nel campo della salute, scienza dei materiali ed energia.

    La vita è dolce

    "Lo studio delle strutture dei glicani nei sistemi cellulari animali è stato storicamente una grande sfida, soprattutto in termini di tecnologia, " dice Kelley Moremen dell'Università della Georgia, autore principale del nuovo studio. "Per capire come queste molecole sono fatte e regolate in termini di funzione sulla superficie cellulare, è importante capire il macchinario enzimatico che li produce, li modifica e li scompone."

    Una delle quattro classi principali di macromolecole che costituiscono i sistemi viventi, (insieme agli acidi nucleici, proteine ​​e lipidi), i glicani sono essenziali per la struttura e la funzione cellulare. Svolgono ruoli critici nella segnalazione cellulare, immunità, e infiammazione.

    Per esempio, i glicani sulle superfici cellulari sono fondamentali per il riconoscimento molecolare, guidare i globuli bianchi attraverso il corpo verso i siti di infezione, consentendo al sistema immunitario di rispondere dove necessario. Questa dinamica è chiaramente visibile durante le prime fasi dell'infezione influenzale, dove la particella del virus dell'influenza si attacca a una cellula ospite umana riconoscendo e legandosi con i glicani della superficie cellulare.

    Il sistema immunitario risponde a tali minacce imparando a riconoscere il rivestimento di zucchero glicano dei virus, batteri e altri invasori, attivare meccanismi di difesa sia innati che adattivi.

    Varie forme di zucchero sono essenziali per la vita. Glucosio, uno dei più importanti, è un metabolita primario che fornisce energia al cervello. Esemplifica anche la natura a doppio taglio degli zuccheri complessi, poiché la sua disregolazione è un fattore di rischio centrale per lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Diabete, Per esempio, deriva da un controllo improprio del glucosio da parte dei normali meccanismi metabolici. Alte concentrazioni di glucosio possono causare gravi danni agli organi, mentre basse concentrazioni possono portare a perdita di coscienza e morte improvvisa a causa di energia inadeguata.

    Altrove, le pareti delle cellule vegetali sono composte principalmente da glicani e rappresentano la principale fonte di sequestro biologico del carbonio del pianeta, o biomassa. Rappresentano una fonte sostenibile in gran parte non sfruttata di energia non basata su combustibili fossili.

    Fino ad ora però, i glicani non hanno goduto dello stesso livello di attenzione scientifica degli acidi nucleici o delle proteine ​​e molto della loro sottile gamma di funzioni rimane avvolta nel mistero. Il motivo è che il vertiginoso assortimento di strutture glicaniche ha, fino a poco tempo fa, stato notoriamente difficile da studiare.

    Geni alle proteine

    Gran parte del meccanismo della vita è ben compreso, almeno a grandi linee. Diverse disposizioni dei 4 acidi nucleici nel DNA formano geni che vengono prima trascritti nell'RNA, poi tradotto in proteine, secondo un rigido regime.

    I glicani sono diversi. Non sono prodotti da modelli come RNA e proteine, ma invece, sono assemblati al volo secondo necessità in base a fattori complessi nell'ambiente compreso il metabolismo cellulare, tipo di cellula, fase di sviluppo, disponibilità di nutrienti e molti altri segnali. Cellule specializzate come il nervo, le cellule della pelle o dei muscoli hanno il loro complemento unico di glicani e le cellule malate mostrano tipicamente anomalie caratteristiche nei glicani che le adornano. Per produrre questa ricchezza di diversità glicanica, un gran numero di enzimi specializzati viene chiamato in servizio.

    I glicani tipicamente si attaccano a posizioni specifiche sulle proteine, modulando la loro attività biologica attraverso il riconoscimento molecolare o influenzando il loro tempo di circolazione nel flusso sanguigno. La glicosilazione, l'aggiunta di molecole di glicano, è uno dei meccanismi regolatori più importanti che interessano le proteine ​​dopo che sono già state tradotte dall'RNA. Tali modifiche post-traduzionali consentono un numero abbastanza modesto di geni umani, appena 25, 000 o giù di lì, per generare la sorprendente complessità e diversità osservate negli esseri umani e tra le popolazioni umane.

    Questa nuova visione delle proteine ​​come entità altamente dinamiche ha rivoluzionato la biologia moderna, sebbene abbia notevolmente approfondito le complessità che i ricercatori devono affrontare. Il modello ordinato di 1 gene che genera 1 sequenza di RNA che produce una singola proteina di struttura e funzione note ha lasciato il posto a un mondo di modificazioni proteiche sottili e dinamiche, con profonde implicazioni per la salute umana e le malattie. Lo studio dei gycan formati in modo anomalo, Per esempio, è ora una nuova strada importante per la ricerca sul cancro.

    Progettare con lo zucchero

    Ma come sono fatti i glicani? Il processo inizia quando vengono consumati gli zuccheri semplici negli alimenti, noti come monosaccaridi. Questi monosaccaridi viaggiano verso due compartimenti subcellulari chiave conosciuti come il complesso di Golgi e il reticolo endoplasmatico. Questi organelli legati alla membrana agiscono come fabbriche per l'assemblaggio graduale di blocchi costitutivi di monosaccaridi in complessi, strutture glicaniche ramificate.

    I glicani vengono quindi attaccati a proteine ​​o lipidi e consegnati alla membrana plasmatica, rivestendo le superfici cellulari con queste molecole di zucchero. È stato stimato che il 70% delle proteine ​​della superficie cellulare sono glicosilate e i ricercatori stanno ancora cercando di stabilire la funzione di tutte queste glicosilazioni.

    Le applicazioni di tale ricerca possono includere tecniche a base di glicani per la diagnosi precoce del cancro e di altre malattie, e lo sviluppo di futuri vaccini e farmaci contro le malattie infettive basati su una migliore comprensione delle interazioni ospite-patogeno e della risposta immunitaria. La creazione di nuovi prodotti o combustibili composti da materie prime a base di carboidrati può anche derivare dai progressi della glicobiologia.

    Accesso alla biblioteca

    Nello studio attuale, i ricercatori hanno prodotto con successo l'intera gamma di enzimi che formano e modificano glicani responsabili della produzione di oltre 7000 strutture di glicani vertebrati. Per realizzare questo, lo studio ha tentato di semplificare il processo, producendo versioni ridotte di enzimi in grado di esprimersi efficacemente nelle cellule ospiti.

    "Con l'aiuto di Jason (Steele) e Josh (LaBaer), abbiamo creato una strategia di progettazione per catturare queste regioni di codifica e metterle in un vettore di attesa, " dice Moremen. "Allora, siamo stati in grado di inserirli in cellule di insetti o mammiferi e testare la loro capacità di essere espressi in quei sistemi".

    Questo è un progresso importante. Gli sforzi precedenti per produrre ed esprimere glicoenzimi in cellule batteriche più semplici come E. coli si erano in gran parte arenati. Per gestire l'impresa nelle cellule eucariotiche più complesse, come quelli di insetti e mammiferi, era necessaria una modifica considerevole dei geni che codificano gli enzimi prima del loro inserimento in vettori specializzati noti come cassette. Queste cassette codificanti glicoenzima sono state poi inserite in cellule di insetti e mammiferi, dove sono stati espressi.

    Il gruppo ha prodotto un elenco completo di 339 glicoenzimi responsabili della formazione, modificazione e degradazione dei glicani, mirando a questi per l'espressione proteica. Mentre i risultati hanno mostrato successo, espressione ad alto livello di glicoenzimi sia nelle cellule di insetti che di mammiferi, gli autori notano differenze distinte nei livelli di espressione specifici in ciascuno dei due sistemi modello.

    The resulting comprehensive library of glycoenzymes provides a vital resource for future advances in glycobiology and is available to researchers worldwide through DNASU.

    An enhanced appreciation of glycan structure and function, explored with the aid of the new enzyme library, will help to advance a number of exciting domains of research, including genomics, proteomics, chemical synthesis, scienza dei materiali, and engineering.


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