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    Un nuovo farmaco potrebbe prevenire gli effetti collaterali debilitanti del trattamento del cancro

    Rappresentazione della struttura di riempimento dello spazio di GC4419 basata sulla determinazione della struttura cristallina a raggi X. Credito:Dennis Riley

    Circa 50, 000 persone negli Stati Uniti vengono diagnosticate ogni anno con testa, collo, tumori nasali e orali. La maggior parte viene trattata con radiazioni, e di quelli, Il 70-80% sviluppa un effetto collaterale doloroso e debilitante chiamato mucosite orale grave (SOM). Mentre alcuni farmaci sono disponibili per trattare la SOM una volta che si sviluppa, nessuno può impedirlo. Ma oggi, i ricercatori riferiscono di un nuovo farmaco, chiamato GC4419, che sembra fare proprio questo. Sebbene sia ancora in fase di sperimentazione clinica, è già stato designato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti come "terapia rivoluzionaria".

    I ricercatori presenteranno oggi i loro risultati al 256° National Meeting &Exposition dell'American Chemical Society (ACS).

    "È emozionante riferire pubblicamente per la prima volta sulla struttura e sulla sintesi della CG 4419, " dice Dennis P. Riley, dottorato di ricerca, capofila dello studio. "Riteniamo che il GC4419 abbia il potenziale per affrontare un'importante esigenza medica non soddisfatta nel trattamento dei pazienti oncologici sottoposti a radioterapia, e non vediamo l'ora di iniziare uno studio di Fase 3 con GC4419 in pazienti affetti da cancro della testa e del collo quest'anno".

    La mucosite orale (OM) è una complicanza dolorosa e problematica durante il trattamento del cancro, soprattutto radioterapia, che rompe le cellule epiteliali che rivestono la bocca. I pazienti affetti da OM avvertono forti dolori, infiammazione, ulcerazione e sanguinamento. La maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioradioterapia sviluppa SOM, come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità come grado 3 o 4 di OM. Nei casi più gravi, i pazienti non possono deglutire o consumare liquidi o cibi solidi, spesso portando all'uso di tubi di alimentazione e analgesici narcotici. I pazienti sono anche suscettibili alle infezioni che possono portare al ricovero in ospedale.

    La radioterapia crea livelli elevati di radicali superossido, che si ritiene siano responsabili della maggior parte degli effetti collaterali associati a questo trattamento, compreso OM. "L'enzima sintetico che abbiamo progettato e realizzato imita la funzione della superossido dismutasi naturale, un enzima che converte il superossido in ossigeno molecolare e perossido di idrogeno, "dice Riley, chi è con Galera Therapeutics. "Il perossido di idrogeno è molto tossico per le cellule tumorali ma non per le cellule normali. Pertanto, creiamo due opportunità per migliorare la radioterapia:ridurre la tossicità per le cellule normali e aumentare la tossicità per quelle cancerose".

    La progettazione e la creazione della superossido dismutasi sintetica è stata complessa, e il team di Riley ha provato molte varianti di imitazioni di enzimi sintetici prima di stabilirsi su GC4419. La ricerca è iniziata decenni fa, quando Riley lavorava alla Monsanto/Searle. Le molecole con cui stava lavorando il suo team avevano quattro centri di carbonio chirali, il che significava che c'era un numero molto elevato di potenziali imitatori.

    "Dovevamo capire quale isomero avrebbe funzionato meglio ed essere il piu' farmacologico, '" riferisce. "La nostra sintesi attuale prevede l'utilizzo di un modello per realizzare il complesso dell'anello macrocilico a 15 membri in un singolo passaggio GMP [Good Manufacturing Practice]. Usa piridina-2, 6- dicarbossialdeide, cloruro di manganese (II) e una tetramina lineare sintetizzata da S, S-1, 2 diamminocicloesano. È una sintesi "one-pot" elegantemente semplice che produce la molecola desiderata con oltre il 99,5% di purezza chimica".

    GC4419 ha completato con successo gli studi clinici di fase 1 e 2, mostrando sicurezza ed efficacia nella prevenzione della SOM in pazienti con cancro della testa e del collo sottoposti a radioterapia. Se ulteriori studi clinici hanno successo e GC4419 ottiene l'approvazione della FDA, Riley dice, "non c'è motivo per cui non possa essere usato per prevenire gli effetti collaterali del trattamento con radiazioni di altri tumori. Si può pensare al cancro del pancreas, Per esempio, in cui potresti voler usare radiazioni ad alte dosi per la malattia localmente avanzata, ma il pancreas è troppo vicino ad altri organi che non possono gestire gli effetti collaterali delle radiazioni. Attualmente stiamo studiando l'effetto antitumorale di GC4419 in uno studio clinico di Fase 1/2 sul cancro del pancreas presso il MD Anderson Cancer Center. In caso di successo, questo farmaco ha il potenziale per cambiare la gestione della radioterapia poiché il 70% di tutti i tumori solidi viene trattato con radiazioni".

    Lunedì si terrà una conferenza stampa su questo tema, 20 agosto alle 13:30 Ora orientale nel Boston Convention &Exhibition Center. I giornalisti possono effettuare il check-in presso il centro stampa, stanza 102A, o guarda in diretta su YouTube http://bit.ly/ACSLive_Boston2018. Per fare domande online, accedi con un account Google.


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