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    Peptidi che possono essere presi come pillola

    Struttura di un peptide a doppio ponte che non viene degradato dagli enzimi nello stomaco e nell'intestino. In rosso sono rappresentati i due ponti chimici stabilizzanti. Credito:C. Heinis (EPFL)

    I peptidi sono brevi catene di aminoacidi che si trovano nel nostro corpo, nelle piante o nei batteri per controllare diverse funzioni. Diversi peptidi sono usati come farmaci come l'insulina, che controlla il metabolismo dello zucchero; e ciclosporina, che sopprime il rigetto d'organo dopo i trapianti. Più di 40 peptidi sono già stati approvati come farmaci, generare ricavi nell'ordine di miliardi. Ci sono diverse centinaia di farmaci a base di peptidi attualmente in fase di sperimentazione clinica.

    Ma quasi nessuno di questi farmaci-peptidi può essere assunto per via orale. Poiché i peptidi sono una parte importante del cibo, lo stomaco e l'intestino ospitano innumerevoli enzimi che possono degradarli, il che significa che la maggior parte dei farmaci a base di peptidi non sopravvive al passaggio attraverso il tratto gastrointestinale.

    La speranza di generare peptidi più stabili proveniva da peptidi "ciclici", le cui estremità sono unite tra loro da ponti chimici che le rendono più stabili di quelle lineari perché le loro spine dorsali sono meno flessibili e quindi più difficili da attaccare da parte degli enzimi. Nel 2018, il gruppo di ricerca di Christian Heinis all'EPFL ha sviluppato un formato peptidico chiamato peptidi a doppio ponte, dove i peptidi sono ciclizzati da due ponti chimici che forniscono una stabilità ancora maggiore. Nonostante il suo successo, la maggior parte di questi peptidi non era sufficientemente stabile per sopravvivere all'enorme pressione enzimatica riscontrata nel tratto gastrointestinale.

    Ora, Il gruppo di Heinis ha sviluppato un nuovo metodo che identifica tra miliardi di peptidi a doppio ponte quelli che legano una malattia bersaglio di interesse e sopravvivono agli enzimi del tratto gastrointestinale. Il metodo è pubblicato su Ingegneria biomedica della natura , e prevede tre passaggi.

    Primo, miliardi di sequenze peptidiche casuali codificate geneticamente sono ciclizzate da due ponti chimici che impongono vincoli conformazionali alla struttura portante dei peptidi in modo che siano più difficili da attaccare da parte degli enzimi. Secondo, questa libreria di peptidi è esposta agli enzimi dell'intestino bovino per eliminare tutti quei peptidi che non sono stabili. Nella terza e ultima fase, gli scienziati immergono le proteine ​​bersaglio nel pool di peptidi sopravvissuti per pescare quelle che si legano al bersaglio della malattia desiderato. "È un po' come cercare un ago in un pagliaio, e questo metodo lo rende facile, "dice Heini.

    Con questo metodo, i ricercatori sono riusciti per la prima volta nell'evoluzione di peptidi target specifici in grado di resistere alla rottura nel tratto gastrointestinale. Per esempio, hanno dato ai topi un peptide di piombo che inibisce la trombina, un importante bersaglio anti-trombosi, sotto forma di pillola. Il peptide è rimasto intatto nello stomaco e nell'intestino, e anche se ha raggiunto il flusso sanguigno in quantità piuttosto piccole, la maggior parte è rimasta completamente intatta attraverso l'intero tratto gastrointestinale. Questo è un passo fondamentale verso la progettazione di farmaci peptidici orali.

    Il gruppo di Heinis sta ora applicando il nuovo metodo per sviluppare peptidi orali che agiscono direttamente sui bersagli gastrointestinali, il che significa che non hanno bisogno di viaggiare nel flusso sanguigno. "Ci stiamo concentrando sulle malattie infiammatorie croniche del tratto gastrointestinale come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, nonché sulle infezioni batteriche, " dice Heinis. "Siamo già riusciti a generare peptidi resistenti agli enzimi contro il recettore dell'interleuchina-23, un obiettivo importante di queste malattie, che colpiscono milioni di pazienti in tutto il mondo senza alcun farmaco orale disponibile".


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