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    Una prima mondiale nella manipolazione dell'orologio circadiano

    Gli isomeri trans e cis dell'azobenzene determinano il cambiamento nel periodo circadiano attraverso la loro interazione con il gene dell'orologio CRY1 Credito:Issey Takahashi

    Il team di ricerca del Professore associato designato Tsuyoshi Hirota del Nagoya University Institute of Transformative Bio-Molecules (WPI-ITbM), Postdoctoral Fellow Simon Miller, Il professor Kenichiro Itami e lo studente laureato Tsuyoshi Oshima (Associazione di ricerca per giovani scienziati, JSPS), in collaborazione con il gruppo del Professor Ben Feringa e del Postdoctoral Fellow Dušan Kolarski dell'Università di Groningen nei Paesi Bassi, hanno realizzato una prima mondiale:manipolazione completamente reversibile del periodo dell'orologio circadiano usando la luce, scambiando parte di un composto con un interruttore attivato dalla luce.

    Svegliarsi al mattino, dormire la notte:la maggior parte delle nostre attività biologiche si ripete all'interno di un ciclo giornaliero. Il processo interno che governa questo ritmo è noto come orologio circadiano. Sebbene sia chiaro che l'orologio circadiano è controllato dalle funzioni combinate dei geni dell'orologio e delle proteine ​​dell'orologio, il processo attraverso il quale è possibile controllare e stabilizzare il ritmo nel lungo periodo di una giornata è stato avvolto nel mistero. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno stabilito un processo di biologia chimica per l'analisi su larga scala dell'effetto dei composti sul ritmo circadiano nelle cellule umane in coltura, chiarire i meccanismi molecolari significativi che determinano il periodo giornaliero.

    Questo screening chimico su larga scala ha identificato due composti, TH303 e il suo analogo TH129, che hanno allungato il periodo dell'orologio circadiano. Il team di ricerca ha quindi lavorato per chiarire come questi composti interagiscono con la proteina orologio CRY1 a livello molecolare utilizzando la cristallografia a raggi X. Hanno scoperto che parte di questi composti, noto come benzofenone, possedeva una struttura simile all'isomero cis dell'azobenzene, un interruttore attivato dalla luce. Quando hanno poi analizzato la risposta alla luce di GO1323, una variante di TH129 in cui il benzofenone è sostituito dall'azobenzene, hanno scoperto che la sua struttura è cambiata nell'isomero cis sotto la luce ultravioletta, e di nuovo all'isomero trans sotto luce bianca. Secondo simulazioni al computer, l'isomero cis di GO1323 interagisce in modo identico a TH129 con CRY1, mentre l'isomero trans non ha alcuna interazione con esso.

    Così, quando esposto alla luce ultravioletta, il periodo dell'orologio circadiano delle cellule umane in coltura che erano state trattate con GO1323 è stato esteso rispetto a quelle che erano state mantenute al buio. Per di più, quando esposto alla luce bianca, il periodo dell'orologio circadiano di queste cellule è tornato alla normalità, dimostrando che il processo è reversibile. Poiché la luce ultravioletta è dannosa per le cellule, il team di ricerca ha dovuto trovare un modo per adattare il processo per utilizzare un'area non dannosa dello spettro per estendere il periodo. Hanno sintetizzato GO1423, contenente tetraortofluoroazobenzina. Questo composto cambia nel suo isomero cis sotto luce verde, e al suo isomero trans sotto la luce viola, pur mantenendo le altre caratteristiche desiderabili di GO1323. Quando le cellule trattate con GO1423 sono state esposte a luce verde, il loro periodo di ritmo circadiano è stato esteso rispetto a quelli che erano stati tenuti al buio, e quando esposto alla luce viola, l'effetto è stato invertito. Così, i ricercatori sono riusciti a produrre un metodo reversibile per controllare il periodo dell'orologio circadiano utilizzando la luce visibile.

    Si prevede che il controllo dell'orologio circadiano mediante metodi come questi contribuisca al trattamento di malattie correlate come i disturbi del sonno, sindrome metabolica e cancro, e questo risultato della ricerca rappresenta un importante ed entusiasmante passo avanti nel campo.


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