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    I chimici aumentano l'utilità del boro:prevenire la decomposizione dei composti potrebbe aiutare i chimici a progettare nuovi farmaci

    I chimici del MIT hanno creato un nuovo gruppo chimico contenente boro che è 10, 000 volte più stabile del boro da solo. Credito:MIT News

    Boro, un elemento metalloide che si trova accanto al carbonio nella tavola periodica, ha molti tratti che lo rendono potenzialmente utile come componente di un farmaco. Ciò nonostante, solo cinque farmaci approvati dalla FDA contengono boro, in gran parte perché le molecole che contengono boro sono instabili in presenza di ossigeno molecolare.

    I chimici del MIT hanno ora progettato un gruppo chimico contenente boro che è 10, 000 volte più stabile dei suoi predecessori. Ciò potrebbe consentire di incorporare il boro nei farmaci e potenzialmente migliorare la capacità dei farmaci di legare i loro bersagli, dicono i ricercatori.

    "È un'entità che i chimici medicinali possono aggiungere ai composti a cui sono interessati, per fornire attributi desiderabili che nessun'altra molecola avrà, "dice Ron Raines, il Professore di Chimica Firmenich al MIT e l'autore senior del nuovo studio.

    Per dimostrare le potenzialità di questo approccio, Raines e i suoi colleghi hanno dimostrato di poter migliorare la forza di legame proteico di un farmaco usato per trattare le malattie causate dal ripiegamento errato di una proteina chiamata transtiretina.

    Lo studente laureato del MIT Brian Graham e l'ex studente laureato Ian Windsor sono l'autore principale dello studio, che appare questa settimana in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze . L'ex postdoc del MIT Brian Gold è anche un autore del documento.

    Affamato di elettroni

    Il boro si trova più comunemente nella crosta terrestre sotto forma di minerali come il borace. Contiene un elettrone in meno del carbonio ed è affamato di elettroni aggiuntivi. Quando il boro è incorporato in un potenziale composto farmacologico, che la fame di elettroni lo porta spesso ad interagire con una molecola di ossigeno (O2) o un'altra forma reattiva di ossigeno, che può distruggere il composto.

    Il farmaco contenente boro bortezomib, che impedisce alle cellule di essere in grado di scomporre le proteine ​​usate, è un efficace agente chemioterapico contro il cancro. Però, il farmaco è instabile e viene facilmente distrutto dall'ossigeno.

    Ricerche precedenti hanno dimostrato che la stabilità dei composti contenenti boro può essere aumentata aggiungendo benzene, un anello a sei atomi di carbonio. Nel 2018, Raines e i suoi colleghi hanno utilizzato questo approccio per creare una versione modificata di un farmaco chiamato darunavir, un inibitore della proteasi usato per trattare l'HIV/AIDS. Hanno scoperto che questa molecola si legava alla proteasi dell'HIV in modo molto più stretto rispetto alla versione originale di darunavir. Però, studi successivi hanno rivelato che la molecola non sopravvive ancora a lungo in condizioni fisiologiche.

    Nel nuovo giornale, i ricercatori hanno deciso di utilizzare un gruppo chimico chiamato carbossilato per ancorare ulteriormente il boro all'interno di una molecola. Un atomo di ossigeno nel carbossilato forma un forte legame covalente, un tipo di legame che implica la condivisione di coppie di elettroni tra atomi, con il boro.

    "Quel legame covalente pacifica il boro, " dice Raines. "Il boro non può più reagire con una molecola di ossigeno nel modo in cui può farlo il boro in altri contesti, e conserva ancora le sue proprietà desiderabili."

    Una di quelle proprietà desiderabili è la capacità di formare legami covalenti reversibili con il bersaglio del farmaco. Questa reversibilità potrebbe impedire ai farmaci di agganciarsi permanentemente a bersagli errati, dice Raines. Un'altra caratteristica utile è che il gruppo contenente boro, noto anche come benzoxaboralone, forma molti legami più deboli chiamati legami idrogeno con altre molecole, che aiuta a garantire una perfetta aderenza una volta individuato il bersaglio giusto.

    Maggiore stabilità

    Una volta dimostrato che il benzoxaboralone era significativamente più stabile del boro in altri contesti, i ricercatori lo hanno usato per creare una molecola che può legarsi alla transtiretina. Questa proteina, che trasporta gli ormoni attraverso il flusso sanguigno, può causare malattie dell'amiloide quando si piega male e si raggruppa. I farmaci che si legano alla transtiretina possono stabilizzarla e impedirne l'aggregazione. Il team di ricerca ha dimostrato che l'aggiunta di benzoxaboralone a un farmaco esistente lo ha aiutato a legarsi fortemente con la transtiretina.

    Il benzoxaboralone può offrire ai chimici farmaceutici uno strumento utile che possono esplorare in molti diversi tipi di farmaci che si legano a proteine ​​o molecole di zucchero, dice Raines. Il suo laboratorio sta ora lavorando su una nuova versione di darunavir che incorpora il benzoxaboralone. Hanno recentemente sviluppato un modo per sintetizzare questo composto e ora stanno misurando la forza con cui si lega alla proteasi dell'HIV.

    "Stiamo lavorando duramente su questo perché pensiamo che questo scaffold fornirà stabilità e utilità molto maggiori rispetto a qualsiasi altra presentazione di boro in un contesto biologico, " dice Raines.

    Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.




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