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  • DNA cavallo di Troia contrabbanda farmaci in cellule cancerose resistenti

    I ricercatori della Ohio State University stanno lavorando per sviluppare nanostrutture di DNA che forniscano medicinali alle cellule tumorali resistenti ai farmaci. Queste immagini al microscopio elettronico mostrano le strutture vuote (a sinistra) e caricate con il farmaco antitumorale daunorubicina (a destra). I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che tali strutture "origami di DNA" possono essere utilizzate per trattare le cellule leucemiche resistenti ai farmaci. Credito:Randy Patton, L'Università statale dell'Ohio.

    I ricercatori della Ohio State University stanno lavorando a un nuovo modo per curare il cancro resistente ai farmaci che gli antichi greci approverebbero, solo che non è un cavallo di Troia, ma DNA che nasconde la forza d'invasione.

    In questo caso, la forza d'invasione è un comune farmaco contro il cancro.

    Nei test di laboratorio, le cellule leucemiche che erano diventate resistenti al farmaco lo hanno assorbito e sono morte quando il farmaco è stato nascosto in una capsula fatta di DNA ripiegato.

    In precedenza, altri gruppi di ricerca hanno utilizzato la stessa tecnica di confezionamento, noto come "origami del DNA, " per sventare la resistenza ai farmaci nei tumori solidi. Questa è la prima volta che i ricercatori hanno dimostrato che la stessa tecnica funziona su cellule leucemiche resistenti ai farmaci.

    Da allora i ricercatori hanno iniziato a testare la capsula sui topi, e spero di passare alle sperimentazioni sul cancro umano entro pochi anni. I loro primi risultati appaiono sulla rivista Piccolo .

    Lo studio ha coinvolto un modello preclinico di leucemia mieloide acuta (LMA) che ha sviluppato resistenza contro il farmaco daunorubicina. Nello specifico, quando molecole di daunorubicina entrano in una cellula AML, la cellula li riconosce e li pompa indietro attraverso le aperture nella parete cellulare. È un meccanismo di resistenza che il coautore dello studio John Byrd dell'Ohio State University Wexner Medical Center ha paragonato alle pompe a pozzetto che attingono acqua da un seminterrato.

    Una pratica guida alla scala delle dimensioni degli origami del DNA. Credito:Patrick Halley, L'Università statale dell'Ohio

    Lui e Carlos Castro, professore assistente di ingegneria meccanica, condurre una collaborazione incentrata sul nascondere la daunorubicina all'interno di una sorta di cavallo di Troia molecolare che può bypassare le pompe in modo che non possano espellere il farmaco dalla cellula.

    "Le cellule tumorali hanno nuovi modi per resistere ai farmaci, come queste pompe, e la parte eccitante del confezionamento del farmaco in questo modo è che possiamo aggirare quelle difese in modo che il farmaco si accumuli nella cellula cancerosa e ne faccia morire, " ha detto Byrd, professore di medicina interna e direttore della Divisione di Ematologia. "Potenzialmente, possiamo anche adattare queste strutture per far sì che forniscano farmaci selettivamente alle cellule tumorali e non ad altre parti del corpo dove possono causare effetti collaterali".

    "Le nanostrutture di origami di DNA hanno un grande potenziale per la somministrazione di farmaci, non solo per creare veicoli efficaci per la somministrazione di farmaci, ma consentendo nuovi modi per studiare la somministrazione di farmaci. Ad esempio, possiamo variare la forma o la rigidità meccanica di una struttura in modo molto preciso e vedere come ciò influenza l'ingresso nelle cellule, " disse Castro, direttore del Laboratorio di Nanoingegneria e Biodesign.

    Nei test, i ricercatori hanno scoperto che le cellule AML, che in precedenza aveva mostrato resistenza alla daunorubicina, assorbivano efficacemente le molecole di farmaco quando erano nascoste all'interno di minuscole capsule a forma di bastoncino fatte di DNA. Al microscopio, i ricercatori hanno tracciato le capsule all'interno delle cellule con tag fluorescenti.

    In questa immagine time-lapse, le cellule leucemiche resistenti ai farmaci si illuminano di marcatori fluorescenti mentre assorbono le nanostrutture di DNA contenenti il ​​farmaco daunorubicina. Entro 15 ore dall'assorbimento delle nanostrutture, le cellule iniziano a disintegrarsi (a partire da quella in basso a sinistra). Credito:Patrick Halley, L'Università statale dell'Ohio.

    Ogni capsula misura circa 15 nanometri di larghezza e 100 nanometri di lunghezza, circa 100 volte più piccola delle cellule cancerose in cui è progettata per infiltrarsi. Con quattro cavi, scomparti interni aperti, sembra meno una pillola che un essere umano ingoierebbe e più un blocco di cemento allungato.

    Il ricercatore post-dottorato Christopher Lucas ha affermato che il design massimizza la superficie disponibile per trasportare il farmaco. "Il modo in cui funziona la daunorubicina è che si infila nel DNA della cellula cancerosa e ne impedisce la replicazione. Quindi abbiamo progettato una struttura a capsula che avrebbe molte coppie di basi del DNA accessibili in cui infilarsi. Quando la capsula si rompe, le molecole del farmaco vengono liberate per inondare la cellula".

    Il team di Castro ha progettato le capsule per essere forti e stabili, in modo che non si disintegrassero completamente e rilasciassero la maggior parte dei farmaci finché non fosse troppo tardi per la cellula per sputarli fuori.

    Ed è quello che hanno visto con un microscopio a fluorescenza:le cellule hanno attirato le capsule negli organelli che normalmente le digeriscono, se fossero cibo. Quando le capsule si sono rotte, i farmaci hanno inondato le cellule e le hanno fatte disintegrare. La maggior parte delle cellule è morta entro le prime 15 ore dal consumo delle capsule.

    Una vista rotante di una singola cellula leucemica resistente ai farmaci, dopo aver assorbito le nanostrutture di DNA. I marcatori fluorescenti mostrano che le nanostrutture sono state prese in profondità nella cellula, negli organelli che li digeriranno. Credito:Matthew Webber, L'Università statale dell'Ohio.

    Questo lavoro è il primo sforzo degli ingegneri del laboratorio di Castro per sviluppare un'applicazione medica per le strutture di origami del DNA che stanno costruendo.

    Sebbene il DNA sia stereotipicamente chiamato "mattoni della vita, " Gli ingegneri oggi usano il DNA naturale e sintetico come elementi costitutivi letterali per i dispositivi meccanici. In precedenza, gli ingegneri dello Stato dell'Ohio hanno creato minuscoli cardini e pistoni di DNA.

    Come ha sottolineato Castro, Il DNA è un polimero, anche se naturale, e lui e i suoi colleghi lo modellano in minuscoli dispositivi, strumenti o contenitori sfruttando le interazioni fisiche delle basi che compongono la catena polimerica. Costruiscono catene da sequenze di DNA che si attraggono e si legano naturalmente l'una con l'altra in determinati modi, in modo che a lungo i polimeri lunghi si pieghino automaticamente, o "autoassemblare, " in forme utili.

    Nel caso di questo cavallo di Troia DNA, i ricercatori hanno utilizzato il genoma di un comune batteriofago, un virus che infetta i batteri, e fili sintetici progettati per piegare il DNA del batteriofago. Sebbene la forma ripiegata svolga una funzione, il DNA stesso no, ha spiegato Patrick Halley, uno studente laureato in ingegneria che sta facendo questo lavoro per guadagnare il suo master.

    "Una delle cose più difficili da trasmettere quando si introduce questa tecnologia alle persone è che la capsula del DNA non fa altro che mantenere una forma. È solo una statica, struttura rigida che trasporta le cose. Non codifica alcuna proteina o fa qualsiasi altra cosa che normalmente pensiamo che faccia il DNA, "Ha detto Halley.

    In linea con l'idea della produzione di origami DNA, Castro ha detto che spera di creare un processo snello ed economicamente fattibile per costruire le capsule - e anche altre forme - come parte di un sistema modulare di somministrazione dei farmaci.

    Byrd ha affermato che la tecnica dovrebbe potenzialmente funzionare sulla maggior parte delle forme di cancro resistente ai farmaci se ulteriori lavori dimostrano che può essere efficacemente tradotta in modelli animali, anche se ha smesso di suggerire che avrebbe funzionato contro gli agenti patogeni come i batteri, dove i meccanismi di resistenza ai farmaci possono essere diversi.


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