I virus dell'influenza mutano rapidamente, ecco perché i vaccini antinfluenzali devono essere ridisegnati ogni anno. Un nuovo studio del MIT fa luce su come questi virus si evolvono così rapidamente, e offre un potenziale modo per rallentarli.

Il team del MIT ha scoperto che la rapida evoluzione dei virus influenzali si basa in parte sulla loro capacità di dirottare alcuni dei macchinari cellulari della cellula ospite infetta, in particolare, un gruppo di proteine ​​chiamate chaperon, che aiutano altre proteine ​​a ripiegarsi nella forma corretta. Quando i virus non sono stati in grado di ottenere aiuto da questi accompagnatori, non si sono evoluti così rapidamente come quando potevano ottenere un ampio aiuto dagli accompagnatori dell'ospite. Inoltre, le specifiche traiettorie evolutive seguite dalle singole proteine ​​influenzali dipendono dalle attività di chaperone dell'ospite.

I risultati suggeriscono che l'interferenza con gli chaperon delle cellule ospiti potrebbe aiutare a prevenire che i virus dell'influenza diventino resistenti ai farmaci e ai vaccini esistenti, dice Matteo Spalle, il Professore Associato di Chimica per lo sviluppo della carriera di Whitehead al MIT.

"È relativamente facile creare un farmaco che uccida un virus, o un anticorpo che impedisce la propagazione di un virus, ma è molto difficile farne uno da cui il virus non sfugga prontamente una volta che inizi a usarlo, "Dice Spalle. "I nostri dati suggeriscono che, ad un certo punto nel futuro, prendere di mira gli chaperon dell'ospite potrebbe limitare la capacità di un virus di evolversi e permetterci di uccidere i virus prima che diventino resistenti ai farmaci".

Spalle è l'autore senior dello studio, che è uno sforzo collaborativo con Leonid Mirny, un professore di fisica al MIT; e Yu Shan Lin, un professore alla Tufts University. Angela Phillips, uno studente laureato del MIT e un borsista laureato della National Science Foundation, è l'autore principale del documento, che appare sul giornale eLife il 26 settembre.

Un piccolo aiuto

I virus dell'influenza trasportano otto segmenti del genoma, tutto codificato da RNA. Di particolare interesse per i ricercatori sull'influenza è il gene per la proteina emoagglutinina, che viene visualizzato sulla superficie dell'involucro virale e interagisce con le cellule dell'ospite infetto. La maggior parte dei vaccini antinfluenzali prende di mira questa proteina, ma questi vaccini devono essere aggiornati ogni anno per stare al passo con la capacità della proteina di evolversi rapidamente.

Però, questa rapida evoluzione rappresenta anche una sfida per i virus stessi. Quando le proteine ​​mutano, possono diventare incapaci di piegarsi nella forma che devono assumere per svolgere la loro funzione. Ricerca precedente, come il lavoro pionieristico della compianta Susan Lindquist, un professore di biologia al MIT, ha dimostrato che in molti organismi, l'evoluzione delle proteine ​​endogene dipende dalla capacità degli chaperon di quell'organismo di aiutare a ripiegare le proteine ​​mutate.

In questo studio, il team del MIT ha studiato se i virus possono sfruttare le proteine ​​chaperone del loro ospite per favorire la propria evoluzione.

"È noto che le proteine ​​virali interagiscono con gli chaperon dell'ospite, quindi abbiamo sospettato che questa interazione potesse avere un impatto importante su quali percorsi evolutivi sono disponibili per il virus, "Dice Spalle.

Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno generato un insieme di cellule con una bassa attività di ripiegamento delle proteine ​​inibendo una proteina chaperone chiave chiamata heat shock protein 90 (Hsp90). In un altro insieme di celle, hanno usato metodi genetici chimici precedentemente sviluppati da Shoulders per aumentare i livelli di numerose proteine ​​chaperone, creando un ambiente cellulare con un'elevata attività di ripiegamento delle proteine.

I ricercatori hanno infettato entrambi i gruppi di cellule, più un gruppo di cellule con normali livelli di chaperon, con un ceppo di influenza e poi ha permesso al virus di evolversi per quasi 200 generazioni. Hanno scoperto che il virus si è effettivamente evoluto più velocemente nelle cellule con livelli di chaperon più elevati rispetto alle cellule con proteine ​​chaperon inibite.

"Questa scoperta suggerisce che l'influenza acquisirà nuovi tratti che potrebbero essere utili per lei più velocemente quando si attiva la risposta allo shock termico, e più lento quando hai gli accompagnatori chiave inibiti, "Dice Spalle.

Bloccare le vie di fuga

I ricercatori hanno anche identificato proteine ​​specifiche che tendono a diventare più mutate nelle cellule con più chaperon. Uno di questi è la proteina emoagglutinina, e un altro è un enzima chiamato PA, che è un tipo di RNA polimerasi che aiuta il virus a copiare i suoi geni. Il team ha anche identificato amminoacidi specifici all'interno di queste proteine ​​che hanno maggiori probabilità di subire mutazioni in diversi ambienti di ripiegamento delle proteine.

"Gli autori sviluppano strumenti genetici chimici molto interessanti per manipolare con precisione la proteostasi nelle cellule umane, e l'applicazione dei loro metodi ha portato a una serie di scoperte interessanti, "dice Jesse Bloom, un esperto di evoluzione virale e membro associato del Fred Hutchinson Cancer Research Center, che non è stato coinvolto nella ricerca. "Forse la più convincente è l'identificazione di una specifica mutazione nell'influenza (H452Q in PA) che ha effetti diversi a seconda che la risposta allo shock termico sia attivata o meno che Hsp90 sia inibita. L'identificazione di questa mutazione è la prova di principio che un virus" la capacità di tollerare mutazioni specifiche può essere influenzata da chaperon, fornendo il primo collegamento tra la proteostasi dell'ospite e l'evoluzione virale".

Prendere di mira questo fenomeno potrebbe offrire un modo per ritardare l'evoluzione virale e rallentare la fuga dai farmaci e dai vaccini esistenti, dicono i ricercatori. Esistono già molti inibitori chaperone, e alcuni sono ora in fase di sperimentazione in studi clinici per curare il cancro e alcune infezioni virali. I nuovi dati implicano che il trattamento dei pazienti con un farmaco che inibisce la chaperone insieme a un'altra terapia antivirale, come un farmaco o un vaccino, potrebbe aiutare a garantire che il virus non evolva resistenza alla terapia.

I ricercatori ritengono che questo fenomeno si trovi probabilmente anche in altri virus, e ora stanno studiando l'HIV, un altro virus che muta rapidamente. Hanno anche in programma di studiare come la capacità di ripiegamento proteico di una cellula ospite può influenzare l'evoluzione della resistenza ai farmaci antivirali o agli anticorpi, utilizzando terapie a cui i virus circolanti sono già resistenti.

"Possiamo ricapitolare le pressioni ambientali come i farmaci antivirali in laboratorio, nel contesto di diversi ambienti di ripiegamento delle proteine ​​dell'ospite, e vedere se c'è un grande impatto. I nostri dati suggeriscono che ci sarà, ma dobbiamo effettivamente provarlo, "Dice Spalle.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.