I ricercatori dell'Università di Aarhus sfidano uno dei capisaldi della biochimica, l'equazione di Michaelis-Menten. Mostrano che molti enzimi nelle vie di segnalazione sono indipendenti dalla concentrazione del substrato, perché il substrato è fisicamente connesso all'enzima. Con questi risultati, potrebbe un giorno essere possibile sviluppare farmaci che non solo colpiscano l'enzima, ma influenzano anche il modo in cui è connesso al suo substrato.

Le cellule inviano segnali attraverso cascate di enzimi, dove un enzima passa il segnale al successivo. In tali cascate, è fondamentale che l'enzima riconosca i giusti substrati per garantire che, Per esempio, un ormone attiva le giuste attività cellulari. Chinasi proteiche, gli enzimi in tali cascate, di solito non sono sufficientemente specifici da soli, e quindi si affidano ad altre proteine ​​per collegarle fisicamente ai giusti substrati.

"Attualmente, descriviamo gli enzimi di segnalazione con equazioni sviluppate per enzimi metabolici, " Spiega Magnus Kjærgaard. "Enzimi metabolici che producono energia per i nostri corpi, Per esempio, necessità di elaborare molti substrati al minuto. In contrasto, gli enzimi di segnalazione agiscono come interruttori, e spesso è sufficiente convertire un singolo substrato per avere un effetto. Perciò, le equazioni sviluppate per descrivere gli enzimi metabolici sono meno rilevanti per gli enzimi di segnalazione".

Da più di cento anni, i biochimici hanno descritto l'attività degli enzimi usando l'equazione di Michaelis-Menten, che descrive come l'attività aumenta con l'aumento dell'equazione del substrato. Quando l'enzima è connesso al suo substrato, non importa quanto substrato è presente. Anziché, la velocità della reazione dipende da come l'enzima è connesso al substrato e quindi dalla molecola connettore. Fino ad ora, non abbiamo avuto alcuna descrizione di come la struttura di tali molecole influenzasse le reazioni enzimatiche.

"Normalmente, la domanda a cui stai cercando di rispondere è quale forma del grafico descrive l'attività dell'enzima. Abbiamo avuto un problema molto più fondamentale, " dice il primo autore Mateusz Dyla. "Cosa dovremmo mettere sull'asse X invece della concentrazione?"

Le molecole del connettore controllano la segnalazione cellulare

Gli autori hanno creato un sistema modello in cui potevano modificare la connessione tra l'enzima e il substrato. Hanno usato questo per misurare come la lunghezza di un connettore flessibile influenza il primo ciclo di catalisi da parte dell'enzima, che ha avuto luogo in millisecondi. Finalmente, sono finiti con un'equazione che descrive come la velocità dell'enzima dipenda dalla connessione tra enzima e substrato. Questa equazione suggerisce che le molecole del connettore svolgono un ruolo trascurato nel controllo della segnalazione cellulare.

La connessione tra enzima e substrato influenza anche i substrati preferiti dall'enzima. I substrati che sembrano simili possono essere molto diversi quando l'enzima elabora solo un singolo substrato connesso.

"È come la differenza tra quanto tempo ci metto a mangiare un solo hot dog, e quanti hot dog posso mangiare in un'intera settimana, "Spiega Magnus. "Nel corso di una settimana, Sarò limitato dalla velocità con cui riesco a digerire gli hot dog. Questo è irrilevante per il tempo necessario per mangiare il primo hot dog. Perciò, i due tipi di misurazioni danno risultati diversi. Se vuoi capire gli interruttori chinasi, devi concentrarti sul primo ciclo di catalisi."

A lungo termine, questo può avere implicazioni per lo sviluppo di farmaci mirati alle chinasi in, Per esempio, cancro. Mateusz spiega:"Speriamo che un giorno sarà possibile realizzare farmaci che non solo colpiscano l'enzima, ma mira anche a come è connesso al suo substrato."

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista internazionale PNAS .