Una delle sfide chiave nello sviluppo di efficaci, trattamenti contro il cancro mirati è l'eterogeneità delle cellule tumorali stesse. Questa variazione rende difficile per il sistema immunitario riconoscere, rispondere e combattere attivamente i tumori. Ora, però, nuovi progressi nella nanotecnologia consentono di fornire risultati mirati, "vaccini" personalizzati per curare il cancro.

Un nuovo studio, pubblicato il 2 ottobre 2020 in Progressi scientifici , dimostra l'uso di strutture metallo-organiche caricate su nanoscala per la generazione di radicali liberi utilizzando i raggi X all'interno del tessuto tumorale per uccidere direttamente le cellule tumorali. Per di più, le stesse strutture possono essere utilizzate per fornire molecole di segnalazione immunitaria note come PAMP per attivare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Combinando questi due approcci in un "vaccino" facilmente somministrabile, "Questa nuova tecnologia può fornire la chiave per un migliore trattamento locale e sistemico dei tumori difficili da trattare.

In una collaborazione tra il Lin Group del Dipartimento di Chimica dell'Università di Chicago e il Weichselbaum Lab dell'Università di Chicago Medicine, il team di ricerca ha unito le competenze della chimica inorganica e della biologia del cancro per affrontare l'impegnativo problema di mirare e attivare correttamente una risposta immunitaria innata contro il cancro. Questo lavoro ha sfruttato le proprietà uniche di strutture metallo-organiche su nanoscala, o nMOF:strutture su nanoscala costituite da unità ripetute in una formazione reticolare in grado di infiltrarsi nei tumori.

Questi nMOF possono essere irradiati con raggi X per generare alte concentrazioni di radicali liberi dell'ossigeno, uccidendo direttamente le cellule cancerose e producendo antigeni e molecole infiammatorie che aiutano il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare le cellule cancerose, molto simile a un vaccino. La loro struttura reticolare rende inoltre gli nMOF trasportatori ideali per la somministrazione di farmaci antitumorali direttamente ai tumori. Finora, però, è stato difficile attivare le risposte immunitarie innate e adattative necessarie per eliminare i tumori cancerosi.

In questo nuovo studio, i ricercatori hanno ulteriormente perfezionato il loro approccio. Questa volta, hanno generato un nuovo tipo di struttura nMOF che potrebbe essere caricata con farmaci noti come modelli molecolari associati ai patogeni, o PAMP. Ora, quando gli nMOF sono stati applicati a tumori cancerosi, l'irradiazione del tessuto ha avuto un duplice effetto:ha attivato gli nMOF per uccidere le cellule tumorali locali per produrre antigeni contro il tumore e ha rilasciato i PAMP, che poi ha innescato un'attivazione molto più forte della risposta immunitaria agli antigeni tumorali. Questo pugno uno-due era in grado di uccidere sia le cellule tumorali del colon che quelle del pancreas con elevata efficacia, anche in modelli tumorali altamente resistenti ad altri tipi di immunoterapia.

In ulteriori esperimenti con i topi, i ricercatori hanno visto che potrebbero estendere gli effetti degli nMOF anche a tumori distanti con l'applicazione di inibitori del checkpoint, fornendo nuove speranze per il trattamento del cancro sia a livello locale che sistemico con questo approccio.

"Includendo la consegna PAMP con gli nMOF, questa è la prima volta che siamo stati in grado di migliorare davvero la risposta immunitaria agli antigeni, " ha detto l'autore senior Wenbin Lin, dottorato di ricerca, il James Franck Professor of Chemistry e un ricercatore primario di immunologia dei tumori presso il Ludwig Cancer Center di UChicago. "Questo è completamente diverso da tutti i nostri studi precedenti perché abbiamo dimostrato che gli nMOF più i PAMP possono avere un impatto su tutti gli aspetti necessari per l'attivazione del sistema immunitario. Possiamo usare questa nanoformulazione per consentire vaccinazioni contro il cancro personalizzate che funzioneranno su qualsiasi paziente , perché questa strategia non sarà soggetta all'eterogeneità che vediamo tra i diversi pazienti".

Gli effetti del trattamento sono stati così pronunciati che i ricercatori sono ansiosi di portare la tecnologia negli studi clinici, dove sono già in fase di test altre versioni della tecnologia nMOF, con risultati finora promettenti.

"La genialità di questo sistema è duplice, " ha detto il co-autore Ralph Weichselbaum, dottore, il Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor di Radiazioni e Oncologia Cellulare e Presidente del Dipartimento di Radiazioni e Oncologia Cellulare a UChicago. "Primo, può migliorare il controllo del tumore locale aumentando il potere distruttivo dei raggi X. Secondo, mentre c'è stato interesse nell'uso delle radiazioni per stimolare la risposta immunitaria per combattere il cancro, si è rivelato più difficile di quanto pensassimo. In questo caso, gli nMOF sono in grado di attivare il sistema immunitario innato e adattativo, il che rende questa tecnologia molto promettente per il trattamento del cancro in clinica".

Già guardando avanti ai prossimi passi, gli investigatori stanno lavorando per perfezionare la tecnologia. "Stiamo perfezionando il design dell'nMOF e la sua consegna dei PAMP, in preparazione per testarlo sugli esseri umani, " ha detto Lin. "Stiamo davvero lavorando per ingrandire la migliore formulazione in modo da poterla inserire negli studi clinici, speriamo nei prossimi due o tre anni, o anche prima."

Il team riconosce la natura interdisciplinare e collaborativa di UChicago e del campus di Hyde Park dell'Università di Chicago Medicine per la creazione di uno spazio in cui la chimica e la biologia del cancro si sono combinate per produrre una potenziale terapia così promettente, così come il supporto che hanno ricevuto da Ludwig Cancer Research lungo la strada.

"Dall'ideazione di questo progetto e dal suo finanziamento fino all'inizio con studi clinici in cui siamo in grado di testare la tecnologia in studi clinici e ottenere dati reali sui pazienti, tutto questo lavoro è stato fatto proprio qui a UChicago, " ha detto Weichselbaum. "Stiamo davvero andando dalla scoperta di qualcosa in laboratorio al test al capezzale".