La proteina tumorale 53, più comunemente nota come p53
, è un prodotto proteico di un tratto di acido desossiribonucleico (DNA) sul cromosoma 17 nell'uomo e altrove in altri organismi eucariotici.

È un fattore di trascrizione
, il che significa che si lega a un segmento di DNA che sta subendo trascrizione
in acido ribonucleico messaggero (mRNA).

In particolare, la proteina p53 è uno dei più importanti geni soppressori tumorali
. Se quell'etichetta sembra impressionante e piena di speranza, beh, è entrambe le cose. In effetti, in circa la metà dei casi di cancro umano, la p53 è regolata in modo improprio o è in una forma mutata.

Una cellula senza abbastanza o il giusto tipo di p53 è simile a una pallacanestro o un pallone da calcio squadra che gareggia senza il suo miglior difensore; solo dopo che l'elemento non araldico ma critico è fuori dal mix, l'entità del danno che era stato precedentemente prevenuto o mitigato da quell'elemento diventa completamente evidente.
Sfondo: Il ciclo cellulare

Dopo che una cellula eucariotica si divide in due cellule figlie identiche, ciascuna geneticamente identica alla madre, inizia il suo ciclo cellulare in interfase
. L'interfase a sua volta comprende in realtà tre fasi: G1
(prima fase di gap), S
(fase di sintesi) e G2
(seconda fase di gap).

In G1, la cellula replica tutti i suoi componenti tranne il suo materiale genetico (i cromosomi che contengono una copia completa del DNA dell'organismo). Nella fase S, la cellula replica i suoi cromosomi. In G2, la cellula in effetti controlla il proprio lavoro per errori di replica.

Quindi, la cellula entra nella mitosi ( fase M
).

Mitosi
è molto più breve dell'interfase e include le fasi di prophase
, prometaphase
, metaphase
, anaphase
e telophase
. (Alcune fonti educative, in particolare quelle più vecchie, omettono la prometafase.)

Durante la mitosi, i cromosomi si condensano e si allineano lungo l'asse centrale della cellula e il nucleo si divide in due nuclei figli.

Quindi la cellula nel suo insieme si divide ( citocinesi
) in due nuove cellule figlie per completare il ciclo.
La mutazione genetica p53

Il gene p53 codifica per un prodotto che arriva " wild type "(che, nonostante il nome, significa semplicemente" normale ") e forme mutanti.

La proteina wild-type è il prodotto attivo nella soppressione del tumore. Il tipo mutante, tuttavia, non solo è dominante sul tipo selvaggio, il che significa che nega la normale funzione p53, ma può anche essere un tumore che promuove
, o oncogenico
, da solo .

Pertanto, ereditare una copia mutante del gene mutante p53 e uno del gene soppressore del tumore p53 è più avverso che non avere affatto p53 nel tuo genoma.

Peggiora. I tumori con copie mutanti di p53 mostrano resistenza al trattamento chemioterapico convenzionale, quindi non solo ereditare la mutazione del gene p53 predispone le persone al cancro, ma rende quei tumori e le cellule tumorali insolitamente difficili da trattare.

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Cosa fa p53?

In che modo p53 funziona la sua magia di soppressione del tumore? Prima di immergerti in questo, è utile imparare cosa fa questo fattore di trascrizione più generalmente all'interno delle cellule, oltre al suo ruolo chiave nel contribuire a prevenire una quantità indicibile di malattie maligne nelle popolazioni umane.

In normali condizioni cellulari, all'interno del nucleo cellulare, la proteina p53 si lega al DNA, il che innesca un altro gene per produrre una proteina chiamata p21CIP
. Questa proteina che interagisce con un'altra proteina, cdk2
, che normalmente stimola la divisione cellulare. Quando p21CIP e cdk2 formano un complesso, la cella si congela in qualunque fase o stato di divisione.

Questo, come vedremo in dettaglio a breve, è particolarmente pertinente nella transizione dalla fase G1 a la fase S del ciclo cellulare.

Il mutante p53, al contrario, non può legarsi efficacemente al DNA e, di conseguenza, p21CIP non può servire nella sua solita capacità di segnalare la cessazione della divisione cellulare. Di conseguenza, le cellule si dividono senza restrizioni e si formano tumori.

La forma difettosa di p53 è implicata in una varietà di neoplasie, tra cui carcinoma mammario, tumore del colon, tumori della pelle e altri carcinomi e tumori molto comuni.
La funzione della p53 nel ciclo cellulare

Il ruolo della p53 nel cancro è la sua funzione clinicamente più rilevante per ovvie ragioni. Tuttavia, la proteina agisce anche per garantire un funzionamento regolare nel vasto numero di divisioni cellulari che si verificano nel corpo umano ogni giorno e che si stanno svolgendo in te in questo momento.

Mentre i confini tra gli stadi della cellula il ciclo può sembrare arbitrario e forse suggerire fluidità, le cellule dimostrano distinti punti di controllo
nel ciclo - punti in cui possono essere risolti eventuali problemi con la cella in modo che gli errori non vengano passati alle cellule figlie lungo la linea.

Cioè, una cellula "sceglierebbe" prima di arrestare la propria crescita e divisione piuttosto che procedere nonostante il danno patologico al suo contenuto.

Ad esempio, la transizione G1 /S, proprio prima che avvenga la replicazione del DNA, è considerato un "punto di non ritorno" per la divisione delle cellule. p53 ha la capacità di arrestare la divisione cellulare in questa fase, se necessario. Quando p53 è attivato in questo passaggio, porta alla trascrizione di p21CIP, come descritto sopra.

Quando p21CIP interagisce con cdk2, il complesso risultante può impedire alle cellule di passare il punto di non ritorno.

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Il ruolo di p53 nella protezione del DNA

Il motivo per cui p53 potrebbe "voler" porre fine alla divisione cellulare deve fare con problemi nel DNA della cellula. Le cellule, lasciate a se stesse, non inizieranno a dividersi in modo incontrollato a meno che non ci sia qualcosa di sbagliato nel nucleo, dove si trova il materiale genetico.

La prevenzione delle mutazioni genetiche è una parte fondamentale del controllo del ciclo cellulare. Le mutazioni che vengono trasmesse alle generazioni future di cellule possono favorire una crescita cellulare anormale, come il cancro.
Il danno al DNA è un altro fattore scatenante dell'attivazione della p53. Ad esempio, se viene rilevato un danno al DNA nel punto di transizione G1 /S, p53 interromperà la divisione cellulare attraverso i meccanismi del meccanismo multiproteico sopra. Ma a parte la partecipazione ai consueti checkpoint del ciclo cellulare, la p53 può essere chiamata all'azione su richiesta, quando la cellula rileva che è in presenza di minacce per l'integrità del DNA.

p53, ad esempio, si attiva quando rileva mutageni noti
(insulti fisici o chimici che possono causare mutazioni del DNA). Uno di questi è la luce ultravioletta (UV) del sole e fonti artificiali di luce solare come i lettini abbronzanti.

Alcuni tipi di radiazioni UV sono stati solidamente implicati nei tumori della pelle, e quindi quando p53 percepisce che il la cellula sta vivendo condizioni che potrebbero portare a una divisione cellulare incontrollata, si muove per chiudere lo spettacolo della divisione cellulare.
Il ruolo della p53 in Senescenza

La maggior parte delle cellule non continua a dividersi indefinitamente per tutta la vita di un organismo .

Proprio come una persona tende ad accumulare segni visibili di "usura" con l'invecchiamento, da rughe e "macchie del fegato" a cicatrici da interventi chirurgici e lesioni subite nel corso di decenni, anche le cellule possono accumulare danni. Nel caso delle cellule, questo assume la forma di mutazioni di DNA accumulate.

I medici sanno da tempo che l'incidenza del cancro tende ad aumentare con l'avanzare dell'età; dato ciò che gli scienziati sanno della natura del vecchio DNA e della divisione cellulare, questo ha perfettamente senso.

Questa condizione di accumulo del danno cellulare legato all'età si chiama senescenza
, e si accumula in tutte le cellule più vecchie nel tempo. Non solo la senescenza in sé non è problematica, ma di solito provoca un "ritiro" pianificato da parte delle cellule colpite da un'ulteriore divisione cellulare.
Senescence protegge gli organismi

La pausa dalla divisione cellulare protegge l'organismo perché la cellula non "vuole" rischiare di iniziare a dividersi e quindi non essere in grado di fermarsi a causa del danno inflitto dalle mutazioni del DNA.

In un certo senso, è come una persona che sa di essere malata di un comunicatore malattia che evita la folla per non trasmettere ad altri batteri o virus rilevanti.

La senescenza è governata da telomeri
, che sono segmenti di DNA che si accorciano ad ogni successiva divisione cellulare. Una volta che questi si riducono a una certa lunghezza, la cellula lo interpreta come un segnale per procedere alla senescenza. La via p53 è il mediatore intracellulare che reagisce ai telomeri corti. La senescenza protegge quindi dalla formazione di tumori.
Il ruolo della p53 nella morte cellulare sistematica

"Morte cellulare sistematica" e "suicidio cellulare" certamente non sembrano termini che implicano circostanze benefiche per le cellule e organismi colpiti.

Tuttavia, la morte cellulare programmata, un processo chiamato apoptosi
, è effettivamente necessaria per la salute dell'organismo perché elimina le cellule che hanno la probabilità di formare tumori in base al telltale caratteristiche di queste cellule.

L'apoptosi (dal greco per "cadere") si verifica in tutte le cellule eucariotiche sotto la guida di alcuni geni. Il risultato è la morte delle cellule che gli organismi percepiscono come danneggiate e quindi un potenziale pericolo. p53 aiuta a regolare questi geni aumentando la loro produzione nelle cellule bersaglio per innescarli per l'apoptosi.

L'apoptosi è una parte normale della crescita e dello sviluppo anche quando il cancro e la disfunzione non sono in discussione. Mentre la maggior parte delle cellule può "preferire" la senescenza all'apoptosi, entrambi i processi sono fondamentali per preservare il benessere delle cellule.
Il ruolo ampio e importante della p53 nella malattia maligna

Sulla base delle informazioni e dell'enfasi di cui sopra , è sopra, è chiaro che il compito principale della p53 è prevenire il cancro e la crescita dei tumori. A volte, fattori che non sono direttamente cancerogeni nel senso di danneggiare direttamente il DNA possono ancora aumentare indirettamente il rischio di malattie maligne.

Ad esempio, il papillomavirus umano (HPV) può aumentare il rischio di cancro cervicale nelle donne da interferendo con l'attività di p53. Questa e altre scoperte simili sulle mutazioni della p53 sottolineano il fatto che le mutazioni del DNA che possono portare al cancro sono estremamente comuni e che se non fosse per il lavoro della p53 e di altri soppressori del tumore, il cancro sarebbe straordinariamente comune.

In in breve, un numero molto elevato di cellule in divisione è afflitto da pericolosi errori del DNA, ma la stragrande maggioranza di queste sono rese inefficaci dall'apoptosi, dalla senescenza e da altre protezioni contro la divisione cellulare incontrollata.
Il percorso p53 e il percorso Rb

p53 è forse la via cellulare più importante e ben studiata per combattere il flagello letale di cancro e altre malattie dipendenti da DNA difettoso o altri componenti cellulari danneggiati. Ma non è l'unico. Un altro percorso di questo tipo è il Rb
( retinoblastoma
).

Sia p53 che Rb sono messi in marcia da segnali oncogenici
, o segni interpretati dalla cellula che predispone la cellula al cancro. Questi segnali, a seconda della loro natura precisa, possono ispirare l'up-regolazione di p53, Rb o entrambi. Il risultato in entrambi i casi, sebbene attraverso diversi segnali a valle, è l'arresto del ciclo cellulare e un tentativo di riparazione del DNA di qualsiasi DNA danneggiato.

Quando ciò non è possibile, la cellula viene deviata verso la senescenza o l'apoptosi. Le cellule che sfuggono a questo sistema spesso formano tumori.

Puoi pensare al lavoro della p53 e di altri geni soppressori del tumore come prendere in custodia un sospetto umano. Dopo un "processo", la cellula colpita viene "condannata" ad apoptosi o senescenza se non può essere "riabilitata" mentre è in custodia.

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