Un team internazionale di ricercatori guidati dal chimico della Carnegie Mellon University Roberto R. Gil e dal chimico dell'Universidade Federal de Pernambuco Armando Navarro-Vázquez ha sviluppato un programma che automatizza il processo di determinazione della struttura tridimensionale di una molecola. La tecnica, descritto in un articolo in Angewandte Chemie , comprime un processo che di solito richiede giorni in minuti e potrebbe abbreviare la pipeline di scoperta di farmaci riducendo l'errore umano.

Capire la struttura chimica di una molecola da zero è una parte essenziale della ricerca di sostanze chimiche che provengono dalla natura, o "prodotti naturali". Per le sostanze con possibile uso farmaceutico, quella struttura può rivelare come la sostanza potrebbe interagire con il corpo umano.

"Se la molecola diventerà un farmaco, devi conoscere la forma della molecola per sapere come interagirà con un recettore, "dice Gil, un professore nel Dipartimento di Chimica del Mellon College of Science di Carnegie Mellon.

Il primo passo per determinare la struttura di una molecola è determinare i suoi elementi costitutivi atomici, seguito dalla scoperta della sua struttura bidimensionale, che mostra come ogni atomo è connesso tra loro. Mentre alcuni legami atomici sono rigidi, altri possono ruotare attorno a un giunto, rendendo possibile che molecole con gli stessi componenti e strutture bidimensionali (2D) abbiano forme tridimensionali (3D) diverse.

Piccole differenze di forma possono tradursi in grandi cambiamenti nel modo in cui i farmaci agiscono nel corpo. Ad esempio, la rotazione di un legame nel popolare antidolorifico ibuprofene lo rende completamente inattivo. Allo stesso modo, l'amido e la cellulosa condividono la stessa struttura 2D ma hanno forme 3D diverse. Questa differenza è la ragione per cui gli umani possono digerire i cereali e non il legno.

Gil e Navarro-Vázquez lavorano da otto anni per semplificare il processo di ricerca e smistamento delle possibili forme 3D per una determinata struttura 2D. E con gli strumenti di laboratorio per raccogliere dati sulla struttura 3D di una molecola sempre più diffusi e disponibili, era il momento giusto per sviluppare un metodo per automatizzare e semplificare il processo.

I ricercatori hanno creato un programma, scritto nel linguaggio di programmazione Python, che fa uso di informazioni sull'accoppiamento dipolare residuo (RDC), una misura della distanza tra gli atomi che si estendono dai legami rotanti. Alimentato con dati su una data molecola da esperimenti RDC, il programma genera possibili modi in cui la molecola può esistere in tre dimensioni, e sceglie l'opzione più probabile.

La tecnica è più efficace nell'affrontare la struttura 3D di molecole organiche di dimensioni medio-piccole, e relativamente rigido, con atomi di carbonio impacchettati in anelli anziché legati in lunghi, catene pieghevoli. Il team ha testato il loro programma su sei di queste molecole, compreso naltrexone, un farmaco usato per bloccare gli effetti degli oppioidi, e stricnina, un pesticida.

Primo, hanno determinato la struttura 2D di ciascuna molecola utilizzando un programma di delucidazione della struttura assistita da computer (CASE), aiutato da una collaborazione con Clemens Anklin, vicepresidente per le applicazioni e la formazione NMR presso Bruker Corporation. Hanno alimentato quelle informazioni, insieme ai dati RDC sulla molecola, nel loro nuovo programma. In ogni caso, il loro programma è stato in grado di individuare la struttura 3D corretta.

"Premi un pulsante, e con poco o nessun intervento umano, si passa dalla struttura 2D a quella 3D in un colpo solo, "dice Gil.

Ma altrettanto importante della velocità del programma è la sua completezza.

"La quantità di prodotti naturali che vengono erroneamente segnalati, dove la struttura riportata non corrisponde alla struttura reale, è davvero grande, "dice Navarro-Vázquez, professore di chimica all'Universidade Federal de Pernambuco in Brasile. Questo programma potrebbe essere un modo prezioso per verificare possibili strutture che altrimenti i ricercatori potrebbero perdere, aiutandoli a evitare i propri pregiudizi intrinseci.

Gil fa risalire la sua visione di questo processo ai tempi in cui era studente laureato e a una conversazione con un mentore 30 anni fa sull'idea che un giorno i chimici potessero mettere una sostanza in una macchina e vederne la struttura premendo un pulsante. Prossimamente, lui spera, programmi come la sua creazione e quella di Navarro-Vázquez integreranno le fasi precedenti del processo, portando quella visione ancora più vicino alla realtà.

"Siamo molto vicini, " dice Gil. "Questo è il sogno di ogni chimico."