Alcune forme gravi di leucemia si sviluppano perché le proteine ​​a livello epigenetico perdono la loro funzione regolatrice. Ora, in un'ampia collaborazione internazionale, Ricercatori britannici hanno identificato molecole in grado di inibire efficacemente le proteine ​​disregolate. Nel diario Angewandte Chemie , i ricercatori riferiscono la scoperta, design, e sperimentazione di potenziali farmaci a livello cellulare. I risultati hanno posto le basi per nuovi esperimenti biologici e approcci di trattamento del cancro in futuro.

Per regolare l'espressione genica, le cellule utilizzano segnali chimici per marcare il DNA e gli istoni attorno ai quali è avvolto il DNA. Questo controllo dell'espressione genica è chiamato epigenetica, e si è scoperto che i disturbi nella regolazione epigenetica sono cruciali per alcuni tipi di sviluppo del cancro. Per esempio, la leucemia mieloide acuta, un tipo di cancro grave in cui le cellule del sangue mieloidi crescono rapidamente e in modo anomalo e si accumulano nel midollo osseo e nel sangue, si sviluppa quando le proteine ​​che leggono i segni epigenetici diventano gravemente disregolate. Le proteine ​​del lettore riconoscono residui di lisina modificati, un amminoacido che fa parte delle code degli istoni, e innescare programmi di espressione genica che guidano la leucemia.

Però, le proteine ​​disregolate possono anche essere curabili. Farmaci che si legano specificamente a queste proteine, in particolare i loro domini proteici che legano la lisina, potrebbe prevenire l'insorgenza della leucemia a livello epigenetico. Questi farmaci, piccole molecole che imitano la lisina modificata, sono presi di mira da Paul Brennan e Oleg Fedorov dell'Università di Oxford, UK, e colleghi. Per identificare possibili candidati, gli scienziati hanno prima vagliato una libreria di composti chimici per la loro capacità di legarsi ai domini di legame della lisina modificata, i cosiddetti domini YEATS.

Lo screening ha prodotto un successo iniziale, che era una piccola molecola con un motivo centrale di benzimidazolo, come hanno riferito gli scienziati. I benzimidazoli sono farmaci ben consolidati nella chimica farmaceutica costituiti da benzene fuso e anelli aromatici contenenti azoto. A partire dal derivato benzimidazolo identificato, i ricercatori hanno sistematicamente alterato la struttura per migliorare il legame e rendere la molecola più stabile. Dopo aver testato vigorosamente una serie di duecento molecole, sono finiti con un inibitore molecolare potente e stabile, che legano molto strettamente due proteine ​​contenenti i domini YEATS. In vari saggi, i ricercatori hanno testato la sua attività verso le proteine ​​disregolate e hanno caratterizzato la specifica modalità di legame di YEATS.

Gli autori hanno sottolineato che la loro scoperta è stata la prima relazione su un inibitore selettivo e potente dei fattori epigenetici che promuovono la leucemia mieloide acuta. Questo cancro progredisce rapidamente ed è in genere fatale entro settimane o mesi se non trattato. Le alternative alla chemioterapia rimangono scarse e si cercano disperatamente nuovi approcci terapeutici. È stato ulteriormente sottolineato che questa conoscenza dettagliata della modalità di legame sarà un punto di partenza promettente per l'ulteriore sviluppo di farmaci nella terapia del cancro.