Dopo cinque anni di sperimentazione, ricercatori dell'Università di Copenhagen sono riusciti a cristallizzare e mappare una nuova conformazione di LeuT, una proteina batterica che appartiene alla stessa famiglia di proteine ​​dei cosiddetti trasportatori di neurotrasmettitori del cervello.

Questi trasportatori sono proteine ​​speciali che si trovano nella membrana cellulare. Come una specie di aspirapolvere, ricaptano alcuni dei neurotrasmettitori che le cellule nervose rilasciano quando si inviano un segnale l'una all'altra.

Alcuni farmaci o sostanze agiscono bloccando i trasportatori, aumentando la quantità di alcuni neurotrasmettitori al di fuori delle cellule nervose. Per esempio, gli antidepressivi inibiscono la ricaptazione del neurotrasmettitore serotonina, mentre un narcotico come la cocaina inibisce la ricaptazione del neurotrasmettitore dopamina.

"I trasportatori sono estremamente importanti per regolare la segnalazione tra i neuroni nel cervello e quindi l'equilibrio di come funziona l'intero sistema. Non puoi farne a meno, "dice Kamil Gotfryd, primo autore e Professore Associato presso il Dipartimento di Scienze Biomediche che, durante lo studio, era un postdoc presso il Dipartimento di Neuroscienze.

"Non solo la nuova scoperta ci fornisce ulteriori conoscenze scientifiche di base sulle complesse proteine ​​trasportatrici, ma offre anche prospettive in relazione allo sviluppo di metodi farmacologici, con cui possiamo cambiare la funzione dei trasportatori. In altre parole, la scoperta potrebbe portare a farmaci migliori, " Aggiunge.

Dai batteri al cervello umano

Evolutivo, i trasportatori derivano dai batteri più primitivi, che li hanno sviluppati per assorbire i nutrienti, come gli amminoacidi, dall'ambiente per sopravvivere.

Da allora, trasportatori specializzati si sono sviluppati per svolgere una varietà di funzioni. Per esempio, per trasportare i neurotrasmettitori nei neuroni del cervello umano. Ancora, il principio di base è lo stesso, vale a dire che il trasportatore funziona aprendosi e chiudendosi alternativamente all'interno e all'esterno di una cella, rispettivamente.

Quando un trasportatore è aperto verso l'esterno, può catturare sostanze trasmittenti o amminoacidi. Successivamente, la proteina utilizza ioni sodio per modificare la sua struttura in modo che si chiuda verso l'esterno e si apra invece all'interno della cellula dove la sostanza trasportata viene rilasciata e assorbita.

Ciclo completo

Negli ultimi anni, La cristallografia a raggi X ha permesso ai ricercatori di mappare tre fasi del meccanismo del trasportatore:aperto verso l'esterno, occluso verso l'esterno e aperto verso l'interno.

Affinché il ciclo sia completo, i ricercatori hanno da tempo concluso che deve esserci anche uno stadio occluso internamente della proteina. Però, poiché questa struttura è instabile, è stato a lungo difficile congelarlo e quindi essere in grado di mapparlo.

Ma ora, dopo tante prove, i ricercatori dell'Università di Copenaghen sono riusciti a trattenere un trasportatore per il trasmettitore leucina, un LeuT, proprio in quella fase.

"Ci lavoriamo da cinque anni, e non importa quello che abbiamo fatto, non abbiamo mai avuto la struttura che volevamo. Ma all'improvviso è successo, " afferma il Professore e Capo del Dipartimento Ulrik Gether del Dipartimento di Neuroscienze.

"Il nostro studio è infatti - direi - 'l'anello mancante'". Questa struttura è mancata ed è stato importante capire l'intero ciclo che sta attraversando il trasportatore, " Aggiunge.

Una chiave per ulteriori scoperte

Ulrik Gether spiega che la chiave per risolvere l'antico mistero è stata in parte una mutazione del trasportatore e in parte una sostituzione della sostanza leucina con la relativa, ma molecola di fenilalanina leggermente più grande.

La combinazione, così per dire, ha tenuto il trasportatore abbastanza a lungo nella posizione desiderata per consentire ai ricercatori di purificare, cristallizzare, e mapparne la struttura.

Allo stesso tempo, Ulrik Gether spiega che l'alto grado di somiglianza tra i diversi tipi di trasportatori consente ai ricercatori di tracciare parallelismi con i trasportatori di un'ampia gamma di altri neurotrasmettitori.

"Ora che sappiamo di più su LeuT, il risultato può essere trasferito ad altri trasportatori di altri neurotrasmettitori. Crediamo di poter generalizzare e creare modelli migliori per, Per esempio, dopamina, trasportatori di serotonina e GABA che sono bersagli per i farmaci per il trattamento dell'ADHD, depressione ed epilessia, rispettivamente, "dice Ulrik Gether.

Secondo il capo del dipartimento, il passo successivo è continuare a lavorare con i trasportatori presenti nelle cellule nervose umane.