Con l'aggiunta di un biocatalizzatore di origine murina (verde), questa proteina ingegnerizzata può aggiungere un atomo di fluoruro per creare analoghi dei macrolidi (struttura, a destra). Questo approccio offre un metodo più ecologico ed efficiente per creare nuovi antibiotici. Credito:Martin Grininger e Rajani Arora
Un team internazionale di ricercatori ha sviluppato un metodo per alterare una classe di antibiotici, utilizzando organismi microscopici che producono questi composti naturalmente.
I risultati, pubblicati il 25 luglio su Nature Chemistry , potrebbe portare a una produzione più efficiente di antibiotici efficaci contro i batteri resistenti ai farmaci.
Il team ha iniziato con un microrganismo geneticamente programmato per produrre l'antibiotico eritromicina. Scienziati dell'Istituto di chimica organica e chimica
La biologia dell'Università tedesca di Goethe si è chiesta se il sistema potesse essere modificato geneticamente per assemblare l'antibiotico con un atomo di fluoro aggiuntivo, che spesso può migliorare le proprietà farmaceutiche.
"Analizzavamo la sintesi degli acidi grassi da diversi anni quando abbiamo identificato una parte di una proteina murina che ritenevamo potesse essere utilizzata per la biosintesi diretta di questi antibiotici modificati, se aggiunta a un sistema biologico che può già produrre il composto nativo", ha affermato Martin Grininger, professore di chimica biomolecolare alla Goethe University.
In collaborazione con il laboratorio di David Sherman presso l'Università del Michigan, specializzato in questo sistema di assemblaggio biologico, il team ha utilizzato l'ingegneria proteica per sostituire una parte del macchinario nativo del sistema con il gene del topo funzionalmente simile.
"È come togliere una parte del motore da una Mercedes e inserirla in una Porsche per creare un motore ibrido migliore. Ottieni un motore Porsche che può fare cose nuove e funziona ancora meglio", ha affermato Sherman, membro della facoltà dell'UM Life Istituto di scienze e professore di chimica medicinale nel College of Pharmacy.
"Ora possiamo sfruttare questa ingegneria proteica per creare nuovi composti che hanno questo atomo di fluoro molto desiderabile, che i chimici hanno lottato per molto tempo per aggiungere agli antibiotici macrolidi".
Il motivo per cui questo atomo di fluoro aggiunto è così desiderabile è che cambia non solo la struttura del prodotto finale, ma anche la capacità del prodotto di uccidere i batteri e lavorare in sicurezza nei pazienti.
L'eritromicina agisce legandosi e bloccando l'attività del ribosoma batterico, essenziale per la sopravvivenza dei batteri. Alcuni batteri hanno sviluppato modi per prevenire questo legame, rendendoli resistenti al trattamento con antibiotici. L'alterazione della struttura dell'antibiotico con un atomo di fluoro supera questo vantaggio evolutivo, ripristinando la capacità del composto di combattere i batteri.
Sebbene i chimici abbiano sviluppato metodi per aggiungere sinteticamente il fluoro, il processo è arduo e richiede l'uso di reagenti chimici tossici. Il nuovo metodo biosintetico sviluppato dai ricercatori della Goethe University e dell'UM supera queste sfide.
"È uno sviluppo molto eccitante, perché possiamo aggirare tutti i passaggi sintetici che richiedono tempo e le sostanze chimiche pericolose", ha affermato Sherman. "Abbiamo dimostrato che possiamo sostanzialmente riprogrammare un organismo per produrre direttamente il prodotto fluorurato."
I ricercatori sottolineano che i composti fluorurati sono ancora a pochi anni dall'essere disponibili in clinica. Ma i risultati offrono un percorso più efficiente per lo sviluppo di nuovi antibiotici e persino antivirali e farmaci antitumorali.
"Il nostro approccio si è dimostrato efficace su una piccola serie di antibiotici, ma alla fine potrebbe essere utilizzato per sviluppare un'ampia gamma di prodotti farmaceutici con un uso minimo di sostanze chimiche tossiche e sottoprodotti", ha affermato Grininger. + Esplora ulteriormente
