Le immagini prima e dopo sono sbalorditive:un malato di cancro alla prostata pieno di tumori metastatici che scompaiono dopo appena tre, potenti trattamenti.

"Due pazienti sono stati sottoposti a questi trattamenti e sono stati curati, "ha detto Cathy Cutler, direttore del programma di ricerca e produzione di isotopi medici presso il Brookhaven National Laboratory del Dipartimento dell'energia degli Stati Uniti. "Il loro cancro era sparito.

"Questo è ciò che vogliamo fare:fornire questo materiale in modo che più pazienti possano ricevere questo trattamento, " lei disse.

Il materiale è una molecola etichettata con Actinium-225, un isotopo radioattivo. Quando progettato per legarsi specificamente con una proteina sulla superficie delle cellule tumorali, la molecola radiomarcata fornisce un letale, punzone localizzato:particelle alfa che uccidono il cancro con un danno minimo ai tessuti circostanti.

L'attinio-225 può essere prodotto solo nelle grandi quantità necessarie per supportare le applicazioni cliniche in strutture che dispongono di acceleratori di particelle ad alta energia.

"Ecco perché sono venuto a Brookhaven, " Cutler ha detto in un recente discorso che ha tenuto per evidenziare il lavoro del suo gruppo. "Possiamo realizzare questi emettitori alfa e questo sta davvero dando ai medici la possibilità di curare questi pazienti!"

Redux di radiochimica

Brookhaven Lab e il Department of Energy Isotope Program hanno una lunga storia nello sviluppo di radioisotopi per usi in medicina e altre applicazioni. Queste forme radioattive di elementi chimici possono essere utilizzate da sole o attaccate a una varietà di molecole per tracciare e colpire la malattia.

"Se non fosse stato per il Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti e il suo programma di sviluppo degli isotopi, Non sono sicuro che avremmo la medicina nucleare, " disse Cutler.

Tra i notevoli successi di Brookhaven Lab ci sono lo sviluppo negli anni '50 e '60, rispettivamente, del generatore di tecnezio-99m e una forma di glucosio marcata radioattivamente nota come ¹⁸ FDG:due radiotraccianti che hanno rivoluzionato l'imaging medico.

Come esempio, ¹⁸ L'FDG emette positroni (cugini caricati positivamente degli elettroni) che possono essere captati da uno scanner per tomografia a emissione di positroni (PET). Poiché le cellule tumorali in rapida crescita assorbono il glucosio più velocemente dei tessuti sani, i medici possono usare PET e ¹⁸ FDG per rilevare e monitorare la malattia.

"FDG ha rivoluzionato l'oncologia, " ha detto Cutler. Invece di prendere un farmaco per mesi e soffrire di effetti collaterali tossici prima di sapere se un trattamento sta funzionando, "i pazienti possono essere scansionati per esaminare l'impatto del trattamento sui tumori entro 24 ore, e di nuovo nel tempo, per vedere se il farmaco è efficace e anche se smette di funzionare".

Operazioni simbiotiche

Mentre Tc-99m e ¹⁸ Gli FDG sono ora ampiamente disponibili in ambito ospedaliero e utilizzati in milioni di scansioni all'anno, altri isotopi sono più difficili da produrre. Richiedono il tipo di acceleratore di particelle ad alta energia che puoi trovare solo nei laboratori di fisica di livello mondiale.

"Brookhaven è una delle poche strutture del DOE Isotope Program in grado di produrre determinati isotopi medici critici, " disse Cutler.

L'acceleratore lineare di Brookhaven ("linac") è stato progettato per alimentare fasci di protoni energetici in esperimenti di fisica presso il Relativistic Heavy Ion Collider (RHIC), dove i fisici stanno esplorando le proprietà dei mattoni fondamentali della materia e le forze attraverso le quali interagiscono. Ma poiché il linac produce i protoni in impulsi, Cutler ha spiegato, può consegnarli impulso per impulso a diverse strutture. Gli operatori del dipartimento di accelerazione e collisione di Brookhaven forniscono impulsi alternati al RHIC e al Brookhaven Linac Isotope Producer (BLIP).

"Operiamo questi due programmi in modo simbiotico allo stesso tempo, " Cutler ha detto. "Uniamo le nostre risorse per supportare il funzionamento dell'acceleratore lineare; è più economico per entrambi i programmi condividere questa risorsa di quanto costerebbe se ognuno di noi dovesse usarla da solo."

Accordatura e obiettivi

Gli operatori BLIP puntano i fasci controllati con precisione di protoni energetici verso piccoli bersagli a forma di disco. I protoni battono le particelle subatomiche dagli atomi dei bersagli, trasformandoli negli elementi radioattivi desiderati.

"Impiliamo diversi bersagli in sequenza per sfruttare l'energia ridotta del raggio quando esce da un bersaglio ed entra nel successivo in linea, quindi possiamo produrre più radionuclidi contemporaneamente, " disse Cutler.

I bersagli trasformati subiscono un'ulteriore elaborazione chimica per ottenere un prodotto puro che può essere iniettato nei pazienti, o un precursore chimico che può essere facilmente trasformato nell'isotopo o tracciante desiderato in loco in un ospedale.

"Molto del nostro lavoro è dedicato alla produzione di questi obiettivi, " Cutler ha detto. "Saresti scioccato da tutta la chimica, ingegneria, e fisica che va nella progettazione di uno di questi dischi, per assicurarsi che sopravviva all'energia e all'alta corrente del raggio, ti dà l'isotopo che ti interessa con impurità minime, e ti permette di fare la chimica per estrarre quell'isotopo in modo efficiente."

Cutler ha recentemente supervisionato l'installazione di un nuovo sistema "beam raster" progettato per massimizzare l'uso dei materiali target e aumentare la produzione di radioisotopi. Con questo aggiornamento, una serie di magneti guida il fascio di particelle energetiche di BLIP per "dipingere" il bersaglio, piuttosto che depositare tutta l'energia in un punto. Questo riduce l'accumulo di calore dannoso per il bersaglio, consentendo agli operatori di aumentare la corrente del fascio e trasformare più materiale target nel prodotto desiderato.

Soddisfare la domanda crescente

Il nuovo sistema raster e l'aumento della corrente hanno contribuito ad aumentare la produzione di uno dei prodotti principali di BLIP, Stronzio-82, di oltre il 50 percento nel 2016. Sr-82 ha un'emivita relativamente lunga, permettendogli di essere trasportato agli ospedali in una forma che può generare un radiotracciante di breve durata, rubidio-82, che ha notevolmente migliorato la precisione dell'imaging cardiaco.

"Rb-82 imita il potassio, che viene assorbito dai muscoli, compreso il cuore, " Cutler ha spiegato. "Puoi iniettare Rubidio in un paziente in uno scanner PET e misurare l'assorbimento di Rb-82 nel muscolo cardiaco per individuare con precisione le aree di diminuzione del flusso sanguigno quando il cuore è sotto stress. Quindi i chirurghi possono entrare e sbloccare quell'arteria coronaria per aumentare il flusso sanguigno prima che il paziente abbia un attacco di cuore. Centinaia di migliaia di pazienti ricevono questo test salvavita grazie a ciò che stiamo facendo qui a Brookhaven".

BLIP produce anche diversi isotopi con capacità migliorate per rilevare il cancro, compresi i tumori metastatici, e monitoraggio della risposta al trattamento.

Ma l'aumento per soddisfare la domanda di isotopi che hanno il potenziale per curare il cancro potrebbe essere la più alta vocazione di BLIP ed è stato un fattore chiave della carriera di Cutler.

Guidare un semirimorchio da 80 tonnellate in un tumore

"Vogliamo andare oltre l'imaging alla terapia, " lei disse, notando la promessa di progettare molecole per fornire radiazioni che uccidono il cancro con estrema precisione.

"È qui che ho iniziato come chimico all'Università del Missouri, progettando molecole che hanno le cariche giuste, la taglia giusta, e le giuste caratteristiche che determinano dove vanno nel corpo in modo che possiamo usarli per l'imaging e la terapia, " ha detto. "Se possiamo indirizzare i recettori che sono sovraespressi sulle cellule tumorali, possiamo visualizzare selettivamente queste cellule. E se ci sono abbastanza di questi recettori espressi, possiamo fornire radionuclidi a quelle cellule tumorali in modo molto selettivo e distruggerle".

I radionuclidi che emettono particelle alfa sono tra gli isotopi più promettenti perché le particelle alfa forniscono molta energia e attraversano distanze molto piccole. La consegna mirata di alfa depositerebbe dosi molto elevate - "come guidare un semirimorchio da 80 tonnellate in un tumore" - riducendo al minimo i danni alle cellule sane circostanti, disse Cutler.

"Il nostro problema non è che non possiamo curare il cancro; possiamo eliminare il cancro. Il nostro problema è salvare il paziente. La tossicità dei trattamenti in molti casi è così significativa che non possiamo ottenere i livelli per uccidere il cancro senza effettivamente danneggiare il paziente. Con le particelle alfa, a causa della breve distanza e dell'alto impatto, ci stanno permettendo di trattare questi pazienti con effetti collaterali minimi e dando ai medici l'opportunità di curare davvero il cancro".

Fare il caso per una cura

Un trattamento sperimentale che Cutler ha sviluppato usando il lutezio-177 mentre era ancora all'Università del Missouri ha funzionato favorevolmente nel trattamento dei tumori neuroendocrini, ma non è arrivato a uno stato di cura. Attinio-225, uno degli isotopi più difficili da realizzare, ha mostrato più promesse, come dimostrato dai risultati del cancro alla prostata pubblicati nel 2016 dai ricercatori dell'Ospedale universitario di Heidelberg.

Proprio adesso, secondo Cutler, L'Oak Ridge National Laboratory (ORNL) del DOE produce abbastanza Ac-225 per trattare circa 50 pazienti ogni anno. Ma è necessario quasi 30 volte tanto per condurre gli studi clinici necessari per dimostrare che una tale strategia funziona prima che possa passare dal laboratorio alla pratica medica.

"Con l'acceleratore che abbiamo qui a Brookhaven, le competenze in radiochimica, ed esperienza nella produzione di isotopi per applicazioni mediche, noi, insieme ai partner dell'ORNL e del Los Alamos National Laboratory del DOE, stiamo cercando di soddisfare questa esigenza insoddisfatta di fornire questo materiale ai pazienti, " disse Cutler.