(PhysOrg.com) -- Un team multi-istituzionale di ricercatori e medici ha pubblicato la prima prova che una nanoparticella mirata può entrare nei tumori, fornire piccoli RNA interferenti a doppio filamento (siRNA), e disattivare la produzione di un'importante proteina cancerosa utilizzando un meccanismo noto come interferenza dell'RNA (RNAi). Inoltre, il team ha fornito la prima dimostrazione che questo nuovo tipo di terapia, infuso nel flusso sanguigno, può raggiungere i tumori umani in modo dose-dipendente, questo è, un numero maggiore di nanoparticelle inviate nel corpo porta a un numero maggiore di nanoparticelle nelle cellule tumorali. Questi due risultati sono stati ottenuti in studi clinici di fase I in cui i ricercatori stanno testando un costrutto di nanoparticelle-siRNA come terapia antitumorale.
Questi risultati, che sono stati pubblicati sulla rivista Natura , dimostrare la fattibilità dell'uso sia di nanoparticelle che di terapie a base di RNAi nei pazienti, e aprire la porta a future terapie "rivoluzionarie" che attaccano il cancro e altre malattie a livello genetico, afferma il team leader Mark E. Davis del California Institute of Technology. Il Dr. Davis è anche membro del Nanosistemi Biology Cancer Center, un National Cancer Institute Center for Cancer Nanotechnology Excellence.
La scoperta dell'RNAi, il meccanismo mediante il quale i doppi filamenti di RNA silenziano i geni, ha vinto il premio Nobel 2006 per la fisiologia o la medicina ai ricercatori Andrew Fire e Craig Mello. Gli scienziati hanno riferito per la prima volta di aver scoperto questo nuovo meccanismo nei vermi in un articolo di Nature del 1998. Da allora, il potenziale per questo tipo di inibizione genica di portare a nuove terapie per malattie come il cancro è stato molto pubblicizzato.
"RNAi è un nuovo modo per fermare la produzione di proteine, " dice il dottor Davis. Ciò che lo rende uno strumento così potente, Aggiunge, è il fatto che il suo obiettivo non è una proteina, il target tipico dei farmaci antitumorali. Le aree vulnerabili di una proteina possono essere nascoste all'interno delle sue pieghe tridimensionali, rendendo difficile per molti terapeutici raggiungerli. In contrasto, L'interferenza dell'RNA prende di mira l'RNA messaggero (mRNA) che codifica le informazioni necessarie per creare una proteina in primo luogo.
"In linea di principio, "dice il dottor Davis, "Ciò significa che ogni proteina ora è drogabile perché la sua inibizione si ottiene distruggendo l'mRNA. E possiamo perseguire gli mRNA in un modo molto progettato, dati tutti i dati genomici che sono e saranno disponibili".
Ancora, ci sono stati numerosi potenziali ostacoli all'applicazione della tecnologia RNAi come terapia negli esseri umani. Uno dei più problematici è stato trovare un modo per traghettare le terapie, che sono costituiti da fragili siRNA, nelle cellule tumorali dopo iniezione diretta nel flusso sanguigno. Dottor Davis, però, aveva una soluzione. Anche prima della scoperta dell'RNAi, lui e il suo team avevano iniziato a lavorare sui modi per fornire acidi nucleici alle cellule attraverso il flusso sanguigno. Alla fine hanno creato un sistema a quattro componenti, caratterizzato da un polimero unico chiamato ciclodestrina, che si autoassembla in presenza di RNA in un bersaglio mirato, nanoparticelle contenenti siRNA. Il sistema di consegna di siRNA è in fase di sviluppo clinico da Calando Pharmaceuticals, Inc., con sede a Pasadena, California.
"Queste nanoparticelle sono in grado di portare gli siRNA al sito mirato all'interno del corpo, " dice il dottor Davis. Una volta raggiunto il loro obiettivo, in questo caso, le cellule cancerose all'interno dei tumori, le nanoparticelle entrano nelle cellule e rilasciano i siRNA.
Come parte del loro studio, il team è stato in grado di rilevare e visualizzare le nanoparticelle all'interno delle cellule sottoposte a biopsia dai tumori di molti dei partecipanti allo studio di fase I. Inoltre, Il dottor Davis e i suoi colleghi sono stati in grado di dimostrare che maggiore è la dose di nanoparticelle somministrata al paziente, maggiore è il numero di particelle trovate all'interno delle cellule tumorali, il primo esempio di questo tipo di risposta dose-dipendente utilizzando nanoparticelle mirate. Anche meglio, Il dottor Davis dice, le prove hanno mostrato che i siRNA avevano fatto il loro lavoro. Nelle cellule tumorali analizzate dai ricercatori, l'mRNA che codifica per la proteina di crescita cellulare ribonucleotide reduttasi - il bersaglio del siRNA incapsulato nella nanoparticella - era stato degradato. Questo degrado, a sua volta, portato ad una perdita della proteina.
Più precisamente, i frammenti di mRNA trovati erano esattamente della lunghezza e della sequenza che avrebbero dovuto essere se fossero stati tagliati nel punto preso di mira dal siRNA, osserva il dottor Davis. "È la prima volta che qualcuno trova un frammento di RNA dalle cellule di un paziente che mostra che l'mRNA è stato tagliato esattamente alla base giusta tramite il meccanismo dell'RNAi, " dice. "Dimostra che il meccanismo RNAi può avvenire utilizzando siRNA in un essere umano".
Questo lavoro, che è dettagliato in un documento intitolato, "Prove di RNAi nell'uomo da siRNA somministrati per via sistemica tramite nanoparticelle mirate, " è stato in parte sostenuto dalla NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, un'iniziativa globale progettata per accelerare l'applicazione delle nanotecnologie alla prevenzione, diagnosi, e cura del cancro. Investigatori del Jonsson Compresensive Cancer Center, l'Università della California, Los Angeles, South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), il Centro oncologico della Città della Speranza, e Calando Pharmaceuticals hanno anche partecipato a questo studio.
Un abstract di questo articolo è disponibile sul sito Web della rivista.
