Uno scrupoloso custode si frappone tra il cervello e il suo sistema circolatorio per far entrare il bene e tenere fuori il male, ma questo portiere, chiamata barriera emato-encefalica, impedisce anche ai farmaci sperimentali per curare malattie come l'Alzheimer o il cancro di entrare nel cervello.

Ora un team guidato da ricercatori del Georgia Institute of Technology ha ideato un modo per studiare la barriera più da vicino con l'intento di aiutare gli sviluppatori di farmaci a fare lo stesso. In un nuovo studio, i ricercatori hanno coltivato la barriera ematoencefalica umana su un chip, ricreando la sua fisiologia in modo più realistico rispetto ai chip precedenti.

Il nuovo chip ha ideato un ambiente sano per il componente centrale della barriera, una cellula cerebrale chiamata astrocita, che non è un neurone, ma che agisce da intercessore dei neuroni con il sistema circolatorio. Gli astrociti si interfacciano nel cervello umano con le cellule del sistema vascolare chiamate cellule endoteliali per collaborare con loro come barriera emato-encefalica.

Ma gli astrociti sono un partner particolarmente esigente, il che li rende una parte importante del sistema gatekeeper, ma anche una sfida per la cultura in modo fisiologicamente accurato. Il nuovo chip ha soddisfatto la sensibilità degli astrociti coltivando in 3-D invece che in modo piatto, o 2-D.

Lo spazio 3-D ha permesso agli astrociti di agire in modo più naturale, e questo ha migliorato l'intero modello di barriera consentendo anche alle cellule endoteliali in coltura di funzionare meglio. Il nuovo chip ha presentato ai ricercatori funzioni di barriera ematoencefalica più sane da osservare rispetto ai precedenti modelli di barriera.

'Astro' in astrociti

"Devi essere in grado di imitare da vicino un tessuto su un chip in uno stato sano e in omeostasi. Se non possiamo modellare lo stato sano, non possiamo nemmeno modellare la malattia, perché non abbiamo un controllo accurato per misurarlo, " ha detto YongTae Kim, professore associato presso la George W. Woodruff School of Mechanical Engineering della Georgia Tech e ricercatore principale dello studio.

Nel nuovo chip, gli astrociti sembravano persino più naturali nello spazio 3D, spiegando la forma a stella che dà loro il nome "astro". Nelle culture 2-D, al contrario, gli astrociti sembravano uova fritte con le frange. Con questa impostazione 3D, il chip ha aggiunto possibilità per una ricerca affidabile della barriera emato-encefalica umana, dove attualmente le alternative sono poche.

"Nessun modello animale si avvicina abbastanza alla complessa funzione della barriera emato-encefalica umana. E abbiamo bisogno di modelli umani migliori perché i farmaci sperimentali che sono entrati con successo nel cervello animale hanno fallito la barriera umana, " ha detto Kim.

Il team ha pubblicato i suoi risultati il ​​10 gennaio 2020, nel diario Comunicazioni sulla natura . La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health. Kim ha fondato un'azienda con l'intenzione di produrre in serie il nuovo chip in futuro da utilizzare nella ricerca accademica e potenzialmente farmaceutica.

esigente, astrociti prepotenti

Il cervello è l'unica parte del corpo dotata di astrociti, che regolano autonomamente l'assorbimento del nutrimento e la rimozione dei rifiuti, modo unico.

"Su richiesta del cervello, gli astrociti collaborano con il sistema vascolare in tempo reale ciò di cui il cervello ha bisogno e apre le sue porte per far entrare solo quel po' di acqua e sostanze nutritive. Gli astrociti vanno a prendere solo ciò di cui il cervello ha bisogno e non lasciano entrare molto altro, " ha detto Kim.

Gli astrociti formano una struttura proteica chiamata acquaporina-4 nelle loro membrane che sono in contatto con il sistema vascolare per far entrare e uscire le molecole d'acqua, che contribuisce anche a eliminare i rifiuti dal cervello.

"Nei chip precedenti, l'espressione di acquaporina-4 non è stata osservata. Questo chip è stato il primo, "Ha detto Kim. "Questo potrebbe essere importante nella ricerca sulla malattia di Alzheimer perché l'acquaporina-4 è importante per eliminare dal cervello le proteine ​​​​spazzatura scomposte".

Uno dei coautori dello studio, Il dottor Allan Levey della Emory University, un ricercatore molto citato in medicina neurologica, è interessato al potenziale del chip nell'affrontare l'Alzheimer. Un altro, Dottor Tobey McDonald, anche di Emory, ricerca il cancro al cervello pediatrico ed è interessato alle possibilità del chip nello studio della somministrazione di potenziali trattamenti per il cancro al cervello.

Barriera che agisce in modo sano

Gli astrociti hanno anche dato segni di essere più sani nelle colture 3-D del chip rispetto alle colture 2-D esprimendo meno di un gene innescato dalla patologia.

"Gli astrociti in coltura 2-D hanno espresso livelli significativamente più alti di LCN2 rispetto a quelli in 3-D. Quando abbiamo coltivato in 3-D, era solo circa un quarto tanto, " ha detto Kim.

Lo stato più sano ha anche reso gli astrociti più in grado di mostrare una reazione immunitaria.

"Quando abbiamo confrontato di proposito l'astrocita con lo stress patologico in una cultura 3D, abbiamo avuto una reazione più chiara. In 2-D, lo stato fondamentale era già meno sano, e poi la reazione agli stress patologici non è stata così chiara. Questa differenza potrebbe rendere la cultura 3D molto interessante per gli studi di patologia".

Consegna di nanoparticelle

Nei test relativi alla somministrazione di farmaci, le nanoparticelle si sono mosse attraverso la barriera ematoencefalica dopo aver agganciato i recettori delle cellule endoteliali, che ha fatto sì che queste cellule inghiottissero le particelle e le trasportassero in quello che sarebbe all'interno del cervello umano in un ambiente naturale. Questo fa parte del modo in cui le cellule endoteliali hanno funzionato meglio quando collegate agli astrociti coltivati ​​in 3-D.

"Quando abbiamo inibito il recettore, la maggior parte delle nanoparticelle non ce la farebbe. Quel tipo di test non funzionerebbe nei modelli animali a causa delle imprecisioni tra le specie tra animali e umani, " ha detto Kim. "Questo è stato un esempio di come questo nuovo chip può consentire di studiare la barriera emato-encefalica umana per la potenziale somministrazione di farmaci nel modo in cui non è possibile nei modelli animali".