James Dahlman e Phil Santangelo. Credito:Georgia Tech / Rob Felt
James Dahlman e Phil Santangelo stanno contribuendo a definire un'era in evoluzione nella medicina, in cui l'acido ribonucleico messaggero, l'mRNA, può essere somministrato direttamente alle cellule per combattere le malattie. E il loro ultimo studio rivoluzionario potrebbe aprire la strada a scoperte terapeutiche più rapide.
Molto prima che la pandemia COVID-19 mettesse i riflettori globali sui vaccini a base di mRNA, questi due ricercatori del Dipartimento di ingegneria biomedica di Wallace H. Coulter presso la Georgia Tech e la Emory University stavano combinando le loro distinte competenze per sfruttare il potenziale clinico dell'mRNA.
"Il nostro lavoro è molto compatibile", ha affermato Dahlman, professore associato e professore di carriera precoce della McCamish Foundation. "Il laboratorio di Phil progetta e produce mRNA di altissima qualità e il mio laboratorio sviluppa le nanoparticelle lipidiche per fornirlo."
Le terapie a base di mRNA o DNA promettono di affrontare molte malattie, ha spiegato Santangelo, professore di Coulter BME, "ma non sono molto buone se non riescono ad arrivare dove devono andare. Se fai il carico, che è essenzialmente quello che facciamo nel mio laboratorio, hai bisogno della consegna, quindi io e James abbiamo una collaborazione molto naturale."
La loro collaborazione, iniziata quando Dahlman è arrivato alla Georgia Tech nel 2016, produce costantemente risultati pubblicati su riviste di grande impatto e ottiene generose sovvenzioni per la ricerca da agenzie federali, tra cui il National Institutes of Health (NIH) e la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA). ).
Ciò include una recente marea di documenti all'avanguardia:due in Nature Biomedical Engineering (da ottobre 2021 e uno studio imminente), nonché la loro ultima pubblicazione, pubblicata il 7 febbraio su Nature Nanotechnology.
"Stiamo segnalando un sistema di codici a barre migliorato che renderebbe gli studi preclinici sulle nanoparticelle animali più predittivi, accelerando lo sviluppo di terapie a RNA", ha affermato Dahlman.
Diversi anni fa, Dahlman e collaboratori hanno sviluppato una tecnica chiamata "DNA barcoding", che consente lo screening rapido e simultaneo di molti dei suoi veicoli di consegna personalizzati, le cosiddette nanoparticelle lipidiche o LNP. Gli scienziati inseriscono frammenti unici di DNA in diversi LNP, che vengono iniettati nei topi. Il sequenziamento genetico viene quindi utilizzato per determinare quali codici a barre hanno raggiunto determinati target specifici.
Il nuovo sistema descritto in Nature Nanotechnology fa un ulteriore passo avanti nel processo di screening.
"Le nanoparticelle lipidiche vengono solitamente sviluppate nei topi, ma quando le sposti in un'altra specie, come un primate non umano, poiché questa è la progressione naturale, un primate è più simile a un essere umano, spesso non funzionano altrettanto bene", Santangelo disse. "Quando non lo fanno, devi tornare indietro e apportare modifiche."
E se potessi semplificare il processo?
I geni che influenzano la somministrazione di LNP variano tra le specie precliniche e l'uomo, sebbene l'entità di tali differenze sia sconosciuta perché gli studi che confrontano la somministrazione di nanoparticelle tra le specie sono stati molto difficili da eseguire. Fino ad ora. Per accelerare tale processo, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo sistema di test che chiamano Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening, o SANDS.
Utilizzando SANDS, il team ha confrontato la consegna simultanea di nanoparticelle in topi, primati e cellule umane viventi, il tutto all'interno di topi appositamente progettati.
"Possiamo effettivamente inserire lo stesso gruppo di nanoparticelle in tutte e tre e confrontare la consegna tra le specie", ha detto Dahlman. "Abbiamo trovato quello che ci si poteva aspettare:la consegna nelle cellule dei primati prevedeva molto bene come sarebbe andata la consegna nelle cellule umane, mentre le cellule del topo erano meno predittive".
A differenza del precedente sistema di codici a barre, che funzionava bene nelle cellule di topo, SANDS aveva bisogno di un diverso tipo di marcatore per lo screening, una molecola chiamata reporter mRNA. Il laboratorio di Santangelo ne ha sviluppato uno, "e sostanzialmente aggira i limiti del vecchio sistema", ha detto. "Ora possiamo eseguire lo screening di nuove nanoparticelle lipidiche nei topi con primati e cellule umane".
SANDS sta già facilitando ulteriori studi per il team di ricerca.
Andando avanti, Dahlman e Santangelo ritengono che una comprensione più approfondita dei diversi meccanismi che guidano il rilascio nelle cellule di topo e in altre cellule si tradurrà in un processo di selezione più efficiente per gli LNP, rendendo gli studi preclinici sulle nanoparticelle più predittivi e accelerando lo sviluppo di terapie a RNA.
Quel senso di costruzione di slancio è stato una specie di tema per la partnership Dahlman-Santangelo sin dall'inizio. Dahlman ha ricordato di aver intervistato alla Georgia Tech and Emory e di essere rimasto immediatamente colpito dall'incontro con Santangelo.
"Gli ho spiegato la mia visione per i codici a barre e l'ha subito capito; mi ha spiegato la sua visione per migliorare i carichi utili e l'ho subito capito", ha detto Dahlman. "Potresti avere la migliore nanoparticella del mondo, ma se non ci metti mRNA ottimizzato, non andrà bene."
Hanno immediatamente riconosciuto il valore e la necessità della collaborazione, soprattutto perché, come ha affermato Santangelo, "Questo è un momento estremamente competitivo nella ricerca sull'mRNA".
Anche il ritmo del loro lavoro riflette questo. Il loro studio di ottobre in Ingegneria biomedica della natura riportato lo sviluppo di un LNP progettato specificamente per essere erogato da un nebulizzatore nei polmoni. Nei loro esperimenti, ha fornito con successo mRNA terapeutico e ha protetto i topi da un'influenza letale. Hanno molti altri articoli in via di pubblicazione.
E presto il lavoro sarà finanziato dal programma Wellcome Leap che include un progetto incentrato sugli anticorpi codificati con mRNA per il polmone. Stanno anche sviluppando quello che potrebbe essere un altro punto di svolta nelle vaccinazioni, quello che Santangelo ha descritto come "un nuovo tipo di approccio che ha molto potenziale:l'idea di base è avere la capacità di vaccinare contro molti agenti patogeni contemporaneamente".
Alla fine, però, torna ad avere il miglior veicolo per fornire il potente carico utile; non puoi davvero averne uno senza l'altro. La partnership di ricerca Dahlman-Santangelo è complementare anche in altri modi, con il laboratorio di Dahlman che esegue gran parte del sequenziamento e il laboratorio di Santangelo che esegue gran parte dell'imaging.
"Significa che possiamo scrivere documenti molto più completi", ha detto Santangelo. "Include tutti i dati e può avere sequenze, immagini, carichi fantasiosi, consegne fantastiche. Metti insieme tutti quei pezzi e hai un bel pacchetto". + Esplora ulteriormente
