Le infezioni batteriche multiresistenti che non possono essere trattate con gli antibiotici conosciuti rappresentano una seria minaccia globale. Pubblicazione sulla rivista Angewandte Chemie International Edition , un gruppo di ricerca cinese ha ora introdotto un metodo per lo sviluppo di nuovi antibiotici per combattere gli agenti patogeni resistenti. I farmaci sono basati su blocchi proteici con catene lipidiche fluorate.
Gli antibiotici vengono spesso prescritti troppo facilmente. In molti paesi vengono distribuiti senza prescrizione medica e somministrati negli allevamenti intensivi:a scopo profilattico per prevenire le infezioni e migliorare le prestazioni. Di conseguenza, la resistenza è in aumento, sempre più anche contro gli antibiotici di riserva. Lo sviluppo di alternative innovative è essenziale.
È possibile imparare alcune lezioni dai microbi stessi. Le lipoproteine, piccole molecole proteiche con catene di acidi grassi, sono ampiamente utilizzate dai batteri nelle loro battaglie contro i concorrenti microbici. Numerose lipoproteine sono già state approvate per l'uso come farmaci.
I fattori comuni tra le lipoproteine attive includono una carica positiva e una struttura anfifilica, nel senso che hanno segmenti che respingono il grasso e altri che respingono l'acqua. Ciò consente loro di legarsi alle membrane batteriche e di penetrarle verso l'interno.
Il team guidato da Yiyun Cheng della East China Normal University di Shanghai mira ad amplificare questo effetto sostituendo gli atomi di idrogeno nella catena lipidica con atomi di fluoro. Questi rendono la catena lipidica contemporaneamente idrorepellente (idrofobica) e repellente ai grassi (lipofobica). La loro energia superficiale particolarmente bassa rafforza il loro legame con le membrane cellulari mentre la loro lipofobicità distrugge la coesione della membrana.
Il team ha sintetizzato uno spettro (libreria di sostanze) di lipopeptidi fluorurati da idrocarburi fluorurati e catene peptidiche. Per collegare i due pezzi, hanno utilizzato l'amminoacido cisteina, che li lega insieme tramite un ponte disolfuro.
I ricercatori hanno esaminato le molecole testandone l’attività contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), un ceppo batterico diffuso e altamente pericoloso che è resistente a quasi tutti gli antibiotici. Il composto più efficace che hanno trovato è stato "R6F", un lipopeptide fluoro costituito da sei unità di arginina e una catena lipidica composta da otto atomi di carbonio e 13 atomi di fluoro. Per aumentare la biocompatibilità, l'R6F è stato racchiuso all'interno di nanoparticelle di fosfolipidi.
Nei modelli murini, le nanoparticelle R6F hanno dimostrato di essere molto efficaci contro la sepsi e le infezioni croniche delle ferite da MRSA. Non sono stati osservati effetti collaterali tossici.
Le nanoparticelle sembrano attaccare i batteri in diversi modi:inibiscono la sintesi di importanti componenti della parete cellulare, favorendo il collasso delle pareti; inoltre perforano la membrana cellulare destabilizzandola; interrompere la catena respiratoria e il metabolismo; e aumentare lo stress ossidativo distruggendo contemporaneamente il sistema di difesa antiossidante dei batteri.
Insieme, questi effetti uccidono i batteri, altri batteri e l’MRSA. Non sembra svilupparsi alcuna resistenza.
Queste informazioni forniscono punti di partenza per lo sviluppo di farmaci peptidici fluorurati altamente efficaci per il trattamento di batteri multiresistenti.
Ulteriori informazioni: Jingjing Hu et al, Un anfifilo peptidico fluorurato con potente attività antimicrobica per il trattamento della sepsi indotta da MRSA e dell'infezione cronica delle ferite, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202403140
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