I ricercatori guidati dalla Northwestern University e dall'Università del Wisconsin-Madison hanno introdotto un approccio pionieristico volto a combattere le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
In un nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto un nuovo modo per migliorare la risposta antiossidante del corpo, che è fondamentale per la protezione cellulare contro lo stress ossidativo implicato in molte malattie neurodegenerative.
Lo studio è stato pubblicato oggi sulla rivista Advanced Materials .
Nathan Gianneschi, professore di chimica Jacob &Rosaline Cohn al Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern e membro dell'International Institute for Nanotechnology, ha guidato il lavoro con Jeffrey A. Johnson e Delinda A. Johnson dell'Università del Wisconsin-Madison School of Farmacia.
Morbo di Alzheimer, caratterizzato dall'accumulo di placche di beta-amiloide e grovigli di proteine tau; Morbo di Parkinson, noto per la perdita di neuroni dopaminergici e la presenza di corpi di Lewy; e la SLA, che coinvolge la degenerazione dei motoneuroni, condividono tutti un filo comune di stress ossidativo che contribuisce alla patologia della malattia.
Lo studio si concentra sull'interruzione dell'interazione proteina-proteina Keap1/Nrf2 (PPI), che svolge un ruolo nella risposta antiossidante del corpo. Prevenendo la degradazione di Nrf2 attraverso l'inibizione selettiva della sua interazione con Keap1, la ricerca promette di mitigare il danno cellulare che è alla base di queste condizioni debilitanti.
"Abbiamo stabilito Nrf2 come obiettivo principale per il trattamento delle malattie neurodegenerative negli ultimi due decenni, ma questo nuovo approccio per l'attivazione del percorso è molto promettente per lo sviluppo di terapie modificanti la malattia", ha affermato Jeffrey Johnson.
Il gruppo di ricerca ha iniziato ad affrontare uno degli aspetti più impegnativi del trattamento delle malattie neurodegenerative:il targeting preciso degli IPP all'interno della cellula. I metodi tradizionali, inclusi gli inibitori di piccole molecole e le terapie basate sui peptidi, non sono stati all'altezza a causa della mancanza di specificità, stabilità e assorbimento cellulare.
Lo studio introduce una soluzione innovativa:i polimeri simili a proteine, o PLP, sono architetture macromolecolari a pennello ad alta densità sintetizzate tramite la polimerizzazione della metatesi con apertura dell'anello (ROMP) di monomeri a base di norbornenil-peptide. Queste strutture globulari e proteomimetiche mostrano catene laterali peptidiche bioattive che possono penetrare nelle membrane cellulari, mostrare notevole stabilità e resistere alla proteolisi.
Questo approccio mirato per inibire il PPI Keap1/Nrf2 rappresenta un significativo passo avanti. Impedendo a Keap1 di marcare Nrf2 per la degradazione, Nrf2 si accumula nel nucleo, attivando l'elemento di risposta antiossidante (ARE) e guidando l'espressione di geni disintossicanti e antiossidanti. Questo meccanismo migliora efficacemente la risposta antiossidante cellulare, fornendo una potente strategia terapeutica contro lo stress ossidativo implicato in molte malattie neurodegenerative.
I PLP, sviluppati dal team di Gianneschi, potrebbero rappresentare un passo avanti significativo nell'arrestare o invertire il danno, offrendo speranza per trattamenti e risultati migliori.
Concentrandosi sulla sfida di attivare processi cruciali per la risposta antiossidante del corpo, la ricerca del team offre una nuova soluzione. Il team fornisce un metodo robusto e selettivo che consente una maggiore protezione cellulare e offre una promettente strategia terapeutica per una serie di malattie, comprese le condizioni neurodegenerative.
"Attraverso la moderna chimica dei polimeri, possiamo iniziare a pensare di imitare le proteine complesse", ha detto Gianneschi. "La promessa sta nello sviluppo di una nuova modalità per la progettazione di terapie. Questo potrebbe essere un modo per affrontare malattie come l'Alzheimer e il Parkinson, tra le altre, per le quali gli approcci tradizionali hanno faticato."
Questo approccio non solo rappresenta un progresso significativo nel prendere di mira i fattori di trascrizione e le proteine disordinate, ma mette anche in mostra la versatilità e il potenziale della tecnologia PLP nel rivoluzionare lo sviluppo delle terapie. La modularità e l'efficacia della tecnologia nell'inibire l'interazione Keap1/Nrf2 ne sottolineano il potenziale di impatto come terapeutico, ma anche come strumento per studiare la biochimica di questi processi.
Evidenziando la natura collaborativa dello studio, il team di Gianneschi ha lavorato a stretto contatto con esperti di tutte le discipline, illustrando il ricco potenziale della combinazione della scienza dei materiali con la biologia cellulare per affrontare sfide mediche complesse.
"Siamo stati contattati dal professor Gianneschi e colleghi che proponevano di utilizzare questa nuova tecnologia PLP nelle malattie neurodegenerative a causa del nostro precedente lavoro su Nrf2 in modelli di morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, SLA e malattia di Huntington", ha affermato Jeffrey Johnson. "Non avevamo mai sentito parlare di questo approccio per l'attivazione di Nrf2 e abbiamo immediatamente accettato di avviare questo sforzo di collaborazione che ha portato alla generazione di ottimi dati e a questa pubblicazione."
Questa partnership sottolinea l'importanza della ricerca interdisciplinare nello sviluppo di nuove modalità terapeutiche.
Con lo sviluppo di questa tecnologia innovativa, Gianneschi e i suoi colleghi dell’Istituto Internazionale di Nanotecnologia e del Johnson Lab dell’Università del Wisconsin-Madison, non stanno solo facendo avanzare il campo della chimica farmaceutica, ma stanno aprendo nuove strade per combattere alcuni dei malattie neurodegenerative più impegnative e devastanti che la società odierna deve affrontare. Man mano che questa ricerca progredisce verso l'applicazione clinica, potrebbe presto offrire nuove speranze a coloro che soffrono di malattie legate allo stress ossidativo come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
"Controllando i materiali su scala di singoli nanometri, stiamo aprendo nuove possibilità nella lotta contro malattie che sono più diffuse che mai, ma che rimangono incurabili", ha affermato Gianneschi. "Questo studio è solo l'inizio. Siamo entusiasti delle possibilità che si aprono mentre continuiamo a esplorare ed espandere lo sviluppo di farmaci macromolecolari, in grado di imitare alcuni aspetti delle proteine utilizzando la nostra piattaforma PLP."
Ulteriori informazioni: Kendal P. Carrow et al, Inibizione dell'interazione proteina-proteina Keap1/Nrf2 con polimeri simili a proteine, Materiali avanzati (2024). DOI:10.1002/adma.202311467
Informazioni sul giornale: Materiali avanzati
Fornito dalla Northwestern University
