Gli scienziati dell'EPFL hanno sviluppato un metodo computazionale che modella e progetta l'allosteria proteica che consente l'ingegneria accurata e razionale e persino il riutilizzo dei recettori cellulari. Il metodo può essere uno strumento significativo per lo sviluppo di farmaci.

Chiamato il "secondo segreto della vita, " l'allosteria è uno dei processi più fondamentali della biologia ed è stato un punto focale tra gli scienziati di tutto lo spettro delle scienze della vita, dalla biologia fondamentale allo sviluppo di farmaci.

Ma cos'è l'allosteria? Nella danza senza fine della regolazione all'interno della cellula, l'allosteria è il processo mediante il quale le proteine, e altre molecole biologiche, possono regolare indirettamente l'attività di altre biomolecole come i recettori.

La chiave qui è "indirettamente". Normalmente, proteine ​​e altri ligandi legheranno la loro molecola bersaglio, per esempio. un recettore o enzima, su una regione principale chiamata "sito attivo". Una volta legato, il ligando innesca un domino biochimico che si traduce in un particolare effetto.

Ma nell'allosteria, i ligandi legano enzimi o recettori su siti diversi dal sito attivo, e provocare effetti diversi. Per esempio, il legame allosterico può ridurre o addirittura arrestare del tutto l'attività di un recettore. Il vantaggio qui per campi come lo sviluppo di farmaci è che i ligandi allosterici non devono competere per il sito attivo, ma esercitano piuttosto i loro effetti attraverso una "porta laterale".

Ora, il laboratorio di Patrick Barth presso l'Istituto di bioingegneria dell'EPFL ha sviluppato un metodo computazionale per prevedere e persino progettare funzioni allosteriche nelle proteine. Pubblicato in Natura chimica biologia , gli scienziati dimostrano che il loro metodo può essere utilizzato per progettare in modo prevedibile funzioni di segnalazione in recettori che appartengono alla grande famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR).

Gli scienziati hanno iniziato con simulazioni di dinamica molecolare, una tecnica informatica che modella i movimenti fisici di atomi e molecole. Usandolo per modellare i GPCR, sono stati in grado di identificare i siti allosterici sul recettore della dopamina, un GPCR nel sistema nervoso attivato dal neurotrasmettitore dopamina. La dopamina è coinvolta in funzioni come il controllo motorio, motivazione, Risveglio, rinforzo, ricompensa, allattamento, gratificazione sessuale, e nausea.

Hanno quindi applicato un nuovo metodo sviluppato in laboratorio che può evolvere rapidamente in sequenze di proteine ​​silico per proprietà dinamiche e allosteriche specifiche. Ciò ha permesso agli scienziati di progettare varianti allosteriche di un GPCR:recettori con piccole differenze nelle posizioni della loro struttura in cui i ligandi possono legarsi allostericamente.

Queste posizioni sono chiamate "microinterruttori" e possono modificare l'intero comportamento del recettore. "Siamo stati in grado di progettare nuovi microinterruttori di aminoacidi in questi siti, che può riprogrammare specifiche proprietà di segnalazione allosterica, "dice Bart.

I ricercatori hanno prodotto non meno di 36 varianti del recettore della dopamina D2, che regola la flessibilità cognitiva negli esseri umani ed è l'obiettivo principale della maggior parte dei farmaci antipsicotici. In un caso, gli scienziati sono stati in grado di riutilizzare completamente il recettore D2 in un biosensore della serotonina, essenzialmente rendendolo suscettibile a un neurotrasmettitore completamente nuovo.

Dopo aver legato la serotonina, il recettore riprogettato ha mostrato potenti risposte di segnalazione che corrispondevano alle previsioni fatte dagli scienziati utilizzando il loro metodo computazionale. Questa precisione non era limitata solo a una variante; i ricercatori sono stati in grado di prevedere gli effetti di oltre un centinaio di mutazioni note sulle attività di segnalazione di diversi GPCR.

Finalmente, è importante notare che il nuovo metodo consente ciò che chimici e bioingegneri chiamano "progettazione razionale":una strategia che utilizza la modellazione al computer per prevedere come la struttura e la dinamica della nuova molecola influenzeranno il suo comportamento.

"Finora, la progettazione delle proteine ​​si è concentrata principalmente sull'ingegneria di strutture proteiche stabili e interazioni prive di dinamica, " afferma Barth. "Il nostro lavoro dimostra lo sviluppo e la convalida del primo approccio computazionale che consente la previsione e la progettazione razionale di funzioni dinamiche allosteriche proteiche; pone le basi per la progettazione di recettori di segnalazione con funzioni precise per approcci di ingegneria cellulare e per la previsione degli effetti delle variazioni genetiche sulle funzioni proteiche per la medicina personalizzata, oltre a progettare da zero nuove proteine ​​allosteriche e farmaci migliori".