I recettori accoppiati a proteine ​​G sono il bersaglio chiave di un gran numero di farmaci. Gli scienziati di Würzburg sono ora in grado di mostrare in modo più preciso come agiscono questi recettori all'interno della cellula.

Il genoma umano codifica centinaia di recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR). Questi formano il più grande gruppo di recettori attraverso i quali ormoni e neurotrasmettitori esercitano le loro funzioni sulle nostre cellule. Perciò, sono della massima importanza come bersagli farmacologici:circa la metà di tutti i farmaci prescritti agisce su questi recettori - e quindi i GPCR aiutano nel trattamento di malattie diffuse come l'ipertensione, asma o Parkinson.

Per molto tempo, gli scienziati erano convinti che i GPCR si trovino sulla superficie cellulare e solo da lì influenzino l'attività della cellula tramite l'attivazione di varie cascate di segnalazione intracellulare. Questa convinzione è stata scossa da una serie di studi recenti. Questi studi suggeriscono che i GPCR sono attivi anche all'interno della cellula. I ricercatori guidati dal professor Davide Calebiro dell'Istituto di Farmacologia e Tossicologia e del Centro di Bio-Imaging dell'Università di Würzburg hanno ora fornito un importante supporto a questa teoria. I risultati del loro lavoro sono presentati nell'ultimo numero della rivista Comunicazioni sulla natura .

In termini semplificati, I recettori accoppiati a proteine ​​G si trovano sulla membrana cellulare in attesa che un ormone o un neurotrasmettitore si leghino e quindi li attivino. Il segnale viene quindi trasmesso all'interno della cellula, principalmente attraverso la produzione di un secondo messaggero intracellulare come l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP corto). Questo secondo messaggero, a sua volta, è coinvolto nella regolazione di un gran numero di funzioni cellulari, come la trascrizione genica e la divisione cellulare.

I recettori sono attivi anche all'interno della cellula

"La prima indicazione che i GPCR avviano anche la produzione di cAMP all'interno della cellula è venuta da due studi sui tipici recettori ormonali proteici, " dice Davide Calebiro. Lui e il suo team erano responsabili di uno di questi studi; avevano studiato un recettore importante per la produzione di ormoni tiroidei - il cosiddetto recettore dell'ormone stimolante la tiroide (TSH). "Questi studi hanno dimostrato indipendentemente che i GPCR sono in grado di indurre un secondo, fase persistente della produzione di cAMP all'interno della cellula, " disse Davide Calebiro. Infatti, questo fenomeno si è dimostrato "biologicamente rilevante". Però, l'esatto meccanismo era in gran parte sconosciuto.

Con il loro ultimo studio, i ricercatori dell'Università di Würzburg, insieme ai colleghi dell'Università di Birmingham, sono riusciti a decifrare ciò che accade all'interno della cellula. In qualità di protagonista, hanno identificato la rete trans-Golgi (TGN), una rete di tubuli e vescicole associata al complesso del Golgi. Questo è il compartimento cellulare in cui le proteine ​​di nuova sintesi vengono smistate in diverse vescicole di trasporto che le portano alle loro posizioni subcellulari finali. "I nostri nuovi dati mostrano che il TGN è un'importante piattaforma intracellulare per l'attività dei recettori accoppiati a proteine ​​G, " dice Davide Calebiro. Secondo gli scienziati, il loro studio rivela un nuovo meccanismo che spiega gli effetti della segnalazione GPCR all'interno della cellula.

Il meccanismo di segnalazione GPCR all'interno della cellula

Il meccanismo appena descritto della segnalazione GPCR all'interno delle cellule tiroidee può essere ricapitolato come segue:dopo il legame del TSH, I recettori del TSH vengono captati dalle cellule (internalizzati) e trasportati alla rete trans-Golgi. Là, i recettori inducono la produzione di cAMP e attivano un altro enzima - la proteina chinasi A. Poiché questi eventi si verificano in prossimità del nucleo, dove sono immagazzinate le informazioni genetiche della cellula, modificano la trascrizione genica.

"Questo studio rappresenta un significativo passo avanti, " afferma con fiducia Davide Calebiro, in quanto presenta un nuovo modello in grado di spiegare come funzionano i GPCR all'interno delle nostre cellule. Questi nuovi risultati potrebbero "portare allo sviluppo di farmaci innovativi per una varietà di malattie umane che mirano specificamente all'assorbimento dei recettori o alla loro funzione nel TGN".