Scienziati dell'Università statale di Mosca (MSU) che lavorano con un team internazionale di ricercatori hanno identificato la struttura di una delle regioni chiave della telomerasi, una cosiddetta ribonucleoproteina "dell'immortalità cellulare". Gli studi strutturali e funzionali su questa proteina sono importanti per lo sviluppo di potenziali farmaci antitumorali. I risultati dello studio sono stati pubblicati in Ricerca sugli acidi nucleici .

Ogni cellula passa attraverso un processo di replicazione del DNA prima della divisione. Questo è un preciso, processo messo a punto controllato dal lavoro coordinato di un sofisticato macchinario enzimatico. Però, a causa della natura del processo di copiatura, i terminali delle molecole di DNA sono lasciati non copiati, e il DNA si accorcia ad ogni replicazione. Però, nessun dato importante viene perso nel processo, poiché i terminali delle molecole di DNA (telomeri) sono costituiti da migliaia di piccoli, regioni ripetute che non portano informazioni ereditarie. Quando la riserva di ripetizioni telomeriche è esaurita, la cellula cessa di dividersi, ed eventualmente, può morire. Gli scienziati ritengono che questo sia il meccanismo dell'invecchiamento cellulare, che è necessario per il rinnovamento delle cellule e dei tessuti del corpo.

Ma come fanno a far fronte a questo ceppi "immortali" e cellule staminali che danno vita a un numero enorme di prole? È qui che entra in gioco l'enzima telomerasi. Può ripristinare i terminali telomerici dei cromosomi e quindi compensare il loro accorciamento durante la mitosi. La subunità catalitica della proteina telomerasi lavora insieme alla molecola di RNA, e il suo breve frammento viene utilizzato come modello per sintetizzare ripetizioni telomeriche. Scienziati dell'MSU hanno scoperto la struttura del frammento di telomerasi responsabile di questo processo.

"Il nostro lavoro è finalizzato alla caratterizzazione strutturale del complesso della telomerasi. In una cellula vivente, include una subunità catalitica, una molecola di RNA, un segmento di DNA telomerico, e diversi componenti ausiliari. Un'attività anomala della telomerasi causata dalla genetica può provocare gravi condizioni patogene (telomeropatia), mentre la sua attivazione anomala è la ragione dell'“immortalità” cellulare della maggior parte dei tumori conosciuti. Le informazioni sulla struttura della telomerasi e sulle relazioni tra i suoi componenti sono necessarie per comprendere la funzione e la regolazione di questo enzima, e in futuro, per il controllo diretto della sua attività, " disse Elena Rodina, professore assistente del Dipartimento di Chimica dei Prodotti Naturali, Facoltà di Chimica, MSU.

Lavorando con lievito termotollerante, un organismo eucariotico modello, i ricercatori hanno determinato la struttura di uno dei principali domini della subunità catalitica della telomerasi (il cosiddetto dominio TEN) e hanno determinato quali parti di esso sono responsabili dell'interazione dell'enzima con la molecola di RNA e il DNA sintetizzato. Sulla base dei dati sperimentali ottenuti, gli scienziati hanno costruito un modello teorico del nucleo catalitico della telomerasi.

L'attività dell'enzima può essere descritta in modo semplificato:la telomerasi può essere rappresentata come una macchina molecolare contenente una molecola di RNA. Questa macchina, con l'aiuto di una parte modello di RNA, si lega alla fine di una lunga catena di DNA, e sintetizza un frammento di una nuova catena di DNA lungo il restante frammento stampo. Dopo di che, la macchina della telomerasi deve spostarsi all'estremità appena sintetizzata del DNA per continuare a costruire la catena. Gli scienziati presumono che il dominio TEN consenta alla telomerasi di sintetizzare frammenti di DNA di lunghezza rigorosamente definita, dopodiché lo stampo di RNA dovrebbe essere staccato dal filamento di DNA per avvicinarsi al suo bordo. Così, il dominio TEN facilita il movimento dell'enzima per costruire una nuova regione, cioè il prossimo frammento telomerico, ed è così che si ripete il ciclo di sintesi.

Inoltre, i ricercatori hanno identificato il nucleo strutturale del dominio TEN che è rimasto invariato in una varietà di organismi, nonostante tutte le vicissitudini evolutive, che indica il ruolo importante di questo nucleo nella funzione dell'enzima. Il team ha anche rivelato gli elementi specifici per diversi gruppi di organismi, che interagiscono con le proprie proteine ​​del complesso individuale della telomerasi.

"I dati ottenuti ci avvicinano alla comprensione della struttura, funzione e regolazione della telomerasi. Nel futuro, questa conoscenza può essere utilizzata per creare farmaci volti a regolare l'attività della telomerasi, sia per aumentarla (ad esempio, aumentare la durata della vita cellulare nei biomateriali per il trapianto) o ridurre (ad esempio, affinché le cellule cancerose immortali perdano la loro immortalità), " conclude Elena Rodina.