La scoperta e lo sviluppo di nuovi composti a piccole molecole per uso terapeutico comporta un enorme investimento di tempo, fatica e risorse. Dando una nuova svolta alla sintesi chimica convenzionale, un team di ricercatori della National University of Singapore (NUS) ha sviluppato un modo per automatizzare la produzione di piccole molecole adatte all'uso farmaceutico. Il metodo può essere potenzialmente utilizzato per molecole che sono tipicamente prodotte tramite processi manuali, riducendo così la manodopera necessaria.

Il team di ricerca che ha raggiunto questa svolta tecnologica è stato guidato dall'assistente professore Wu Jie del dipartimento di chimica della NUS e dal professore associato Saif A. Khan del dipartimento di ingegneria chimica e biomolecolare della NUS.

Dimostrando la nuova tecnica su prexersatib, una molecola farmaceutica utilizzata nel trattamento del cancro, il team NUS ha ottenuto una sintesi in sei fasi completamente automatizzata con una resa isolata del 65 percento entro 32 ore. Inoltre, la loro tecnica ha anche prodotto con successo 23 derivati ​​di prexasertib in modo automatizzato, indicando il potenziale del metodo per la scoperta e la progettazione di farmaci.

Le scoperte, che sono stati pubblicati per la prima volta sulla rivista Chimica della natura il 19 aprile 2021, può essere potenzialmente applicato alla produzione di un'ampia gamma di molecole farmaceutiche.

Semplificare la produzione di composti farmaceutici

I recenti progressi nella sintesi a flusso continuo end-to-end stanno rapidamente espandendo le capacità delle sintesi automatizzate di composti farmaceutici a piccole molecole nei reattori a flusso. Esistono metodi di produzione ben definiti per molecole come peptidi e oligonucleotidi che hanno unità funzionali ripetitive. Però, è difficile condurre la sintesi a flusso continuo in più fasi di ingredienti farmaceutici attivi a causa di problemi quali incompatibilità di solventi e reagenti.

La nuova tecnica automatizzata sviluppata dal team di ricerca NUS combina due tecniche di sintesi chimica. Questi comprendono la sintesi a flusso continuo, dove le reazioni chimiche vengono eseguite in un processo senza soluzione di continuità, e sintesi solida, in cui le molecole sono legate chimicamente e cresciute su un materiale di supporto insolubile.

La loro nuova tecnica, chiamato flusso di sintesi in fase solida, o flusso SPS, consente lo sviluppo della molecola bersaglio su un materiale di supporto solido mentre il reagente di reazione scorre attraverso un reattore a letto impaccato. L'intero processo è controllato dall'automazione del computer. Rispetto alle tecniche automatizzate esistenti, il metodo SPS-flow consente schemi di reazione più ampi e una sintesi automatizzata end-to-end lineare più lunga di composti farmaceutici.

I ricercatori hanno testato la loro tecnica sulla molecola prexasertib che inibisce il cancro grazie alla sua idoneità ad essere attaccata alla resina solida che è stata utilizzata come materiale di supporto. I loro esperimenti hanno mostrato una resa del 65% dopo 32 ore di esecuzione automatizzata continua. Questo è un miglioramento rispetto al metodo esistente di produzione di prexasertib che si stima richieda circa una settimana, e richiede un ampio processo manuale in sei fasi e una procedura di purificazione per produrre una resa fino al 50 percento.

Il nuovo metodo consente anche modifiche sintetiche all'inizio del processo, consentendo quindi una maggiore diversificazione strutturale rispetto ai metodi tradizionali che consentono solo la diversificazione in fase avanzata della struttura centrale comune di una molecola. Utilizzando un file di ricette chimiche basato su computer, il team ha prodotto con successo 23 molecole derivate di prexasertib. I derivati ​​prodotti sono molecole con parti della struttura molecolare leggermente diverse dalla molecola originale.

"La capacità di ottenere facilmente questi derivati ​​è cruciale durante il processo di scoperta e progettazione di farmaci poiché la comprensione della relazione tra le strutture molecolari e le loro attività gioca un ruolo importante per la selezione di candidati clinici promettenti, "ha spiegato Assoc Prof Khan.

Creare nuove possibilità nello sviluppo dei farmaci

Il team NUS prevede di mostrare ulteriormente la versatilità della loro tecnica SPS-flow conducendo ulteriori ricerche che incorporano le molecole farmaceutiche più vendute.

"La nostra nuova tecnica presenta una piattaforma semplice e compatta per la sintesi automatizzata su richiesta di una molecola di farmaco e dei suoi derivati. Stimiamo che il 73% dei 200 farmaci a piccole molecole più venduti potrebbe essere prodotto utilizzando questa tecnica, ", ha detto Asst Prof Wu.

Gli studi futuri intrapresi dal team mireranno allo sviluppo di un sistema completamente automatizzato e portatile per la produzione di ingredienti farmaceutici attivi su scala più ampia adatto alla produzione. Il sistema applicherà la tecnica di nuova concezione nell'ottimizzazione del piombo per accelerare il processo di scoperta di farmaci.