Una delle sfide della farmacologia moderna è la specificità. Nonostante gli effetti terapeutici, i farmaci possono spesso avere effetti collaterali. La base biologica per questo ha a che fare con le proteine ​​e i recettori a cui il farmaco prende di mira e a cui si lega. Molti recettori bersaglio sono collegati a più di una via biochimica o, più comunemente, il farmaco non è abbastanza specifico per legare esclusivamente un particolare recettore.

Una soluzione è sviluppare recettori bersaglio artificiali che siano attivati ​​solo da ligandi che non si trovano da nessuna parte nella cellula. L'idea è che quando "installato" in una cella, queste coppie artificiali recettore-ligando attiveranno solo una via biochimica, a volte completamente nuova, senza interferire con le altre funzioni della cellula.

Il campo si è concentrato principalmente sui recettori cellulari, e soprattutto quelli situati sulla membrana cellulare. Questi recettori hanno un enorme potenziale biomedico e farmacologico, poiché traducono i segnali extracellulari in specifiche funzioni intracellulari. Ma poiché spesso si legano a più proteine ​​intracellulari con interazioni che attualmente non sono molto ben comprese, si è dimostrato difficile progettare recettori sintetici con nuove funzioni di segnalazione.

Ora, scienziati nel laboratorio di Patrick Barth all'EPFL, il Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne e il Baylor College of Medicine negli Stati Uniti hanno sviluppato un potente metodo computazionale per modellare e ingegnerizzare accuratamente coppie sintetiche ortogonali recettore-ligando che si legano e trasmettono segnali biochimici nella cellula con elevata selettività.

Il metodo integra vari aspetti della biologia computazionale sintetica (es. modellazione dell'omologia delle proteine ​​di membrana, ligando e docking proteico) con tecniche in grado di progettare l'accoppiamento proteina recettore-trasmettitore di membrana anche in assenza di informazioni sulla struttura dei vari componenti o sulle loro interazioni.

Gli scienziati hanno testato il loro metodo sul recettore della dopamina D2, che è fortemente coinvolto in varie funzioni del sistema nervoso centrale, come il rilevamento, comportamento, e movimento. Inoltre, il recettore D2 è anche collegato a malattie come il Parkinson e l'Alzheimer, il che significa che i recettori sintetici della dopamina con proprietà di segnalazione ottimizzate sarebbero strumenti potenti per studiare meglio le vie di segnalazione biochimica e persino sviluppare terapie geniche contro le malattie neurodegenerative in futuro.

Il recettore sintetico e il suo ligando legati insieme con alta efficienza, e si è dimostrato in grado di attivare le funzioni previste nella cellula senza interferire con le altre sue, attività naturali.

Finalmente, il recettore progettato mostrava motivi distinti nella sua sequenza di amminoacidi, che espande "l'alfabeto" per il riconoscimento dei recettori e dei loro ligandi.

"Questo approccio progettuale può essere utilizzato per riprogrammare le funzioni cellulari nelle applicazioni di ingegneria cellulare, " dice Patrick Barth. "Ad esempio, si potrebbe immaginare di progettare biosensori sintetici che reindirizzino i segnali immuno-inibitori dai microambienti tumorali verso funzioni cellulari proliferative e attivanti. Sfruttare le cellule immunitarie ingegnerizzate, come le cellule T del recettore dell'antigene chimerico, con tali biosensori potrebbe migliorare le loro funzioni antitumorali e portare al controllo del cancro".