Grave depressione, obesità e dolore cronico sono tutti legati agli effetti di una proteina, chiamata "proteina FK506-binding 51, " o FKBP51. Fino ad ora, gli sforzi per inibire questo bersaglio sono stati ostacolati dalla difficoltà di trovare qualcosa di abbastanza specifico per svolgere il lavoro e non influenzare proteine ​​simili. Ora un gruppo di ricerca ha sviluppato un composto altamente selettivo in grado di bloccare efficacemente FKBP51 nei topi, alleviare il dolore cronico e avere effetti positivi sull'obesità e sull'umore indotti dalla dieta. Il nuovo composto potrebbe anche avere applicazioni nell'alcolismo e nel cancro al cervello.

I ricercatori presenteranno oggi i loro risultati all'American Chemical Society (ACS) Spring 2019 National Meeting &Exposition.

"La proteina FKBP51 svolge un ruolo importante nella depressione, obesità, diabete e stati di dolore cronico, "dice Felix Hausch, dottorato di ricerca, ricercatore principale del progetto. "Abbiamo sviluppato il primo potente, inibitore FKBP51 altamente selettivo, chiamato SAFit2, che ora viene testato sui topi. L'inibizione di FKBP51 potrebbe quindi essere una nuova opzione terapeutica per trattare tutte queste condizioni".

Hausch, che è all'Università Tecnica di Darmstadt, ha iniziato il progetto quando sono stati pubblicati studi che collegano la proteina alla depressione. "Ero incuriosito dal peculiare ruolo regolatorio che sembrava svolgere nelle cellule, " dice. "E c'era un noto prodotto naturale che poteva servire come punto di partenza. Collettivamente, sembrava una proteina interessante su cui lavorare".

FKBP51 è espresso in più punti in tutto il corpo, come il cervello, tessuto muscolare scheletrico e grasso. Ha anche molteplici effetti. Per esempio, la proteina può limitare l'assorbimento del glucosio e l'imbrunimento dei grassi, in modo che il corpo immagazzini grasso invece di bruciarlo. Colpisce anche le risposte allo stress. Così, Hausch e i suoi colleghi hanno pensato che il blocco di questa proteina potesse essere la chiave per lo sviluppo di farmaci per trattare una varietà di condizioni.

Ma FKBP51 assomiglia molto al suo cugino proteico più prossimo, FKBP52. "Queste due proteine ​​sono molto simili nella struttura, ma stanno facendo cose opposte nelle cellule, " Hausch dice. "Abbiamo questa situazione yin-yang. Si ritiene che la selettività tra queste due proteine ​​sia cruciale, ma questo è difficile da ottenere poiché le due proteine ​​sono così simili. Abbiamo scoperto che FKBP51 può cambiare forma in un modo che FKBP52 non può, e questo ha permesso lo sviluppo di inibitori altamente selettivi".

I ricercatori hanno ora utilizzato tecniche di risonanza magnetica nucleare per rilevare un sito di legame precedentemente nascosto in FKBP51. L'approccio potrebbe aiutare altri ricercatori a identificare siti di legame "criptici" simili in bersagli farmacologici impegnativi in ​​futuro, dice Hausch.

Il suo team sta ora testando SAFit2, l'inibitore principale FKBP51 che hanno sviluppato da questi studi, negli animali. "In effetti aiuta i topi ad affrontare meglio le situazioni stressanti, " dice Hausch. Nei topi, SAFit2 ha ridotto i livelli di ormone dello stress, promosso una gestione più attiva dello stress, era sinergico con gli antidepressivi, protetto contro l'aumento di peso, ha aiutato a normalizzare i livelli di glucosio e a ridurre il dolore in tre modelli animali.

Secondo Hausch, c'è ancora molto da fare per portare gli inibitori FKBP1 al punto in cui potrebbero essere utilizzati come molecola farmacologica nei test umani. Intanto, il team sta anche esplorando gli inibitori FKBP51 in altre applicazioni. Finora, il gruppo ha condotto una serie di studi sui topi sul coinvolgimento di FKBP51 nell'alcolismo, ma i risultati sono ancora preliminari. Inoltre, Hausch sottolinea che alcuni tipi di tumori del glioblastoma sovraesprimono FKBP51. Spera che questo risultato indichi che gli inibitori FKBP51 potrebbero essere utilizzati nel trattamento del cancro, quando i tumori dei pazienti mutano oltre la capacità dei farmaci attuali di curarli. "Potremmo essere in grado di risensibilizzarli a diversi tipi di chemioterapia usando questi inibitori specifici, " lui dice.