La resistenza al trattamento della malaria potrebbe essere evitata studiando come si evolve la resistenza durante lo sviluppo del farmaco, secondo un nuovo articolo pubblicato su Biologia chimica cellulare .

In uno studio condotto dal laboratorio di Tony Holder al Crick e dal laboratorio satellitare di Ed Tate al Crick e dal suo laboratorio all'Imperial College di Londra, gli scienziati hanno generato parassiti della malaria resistenti a una nuova promettente classe di farmaci antimalarici candidati. Analizzando i cambiamenti strutturali dietro la resistenza, hanno identificato nuovi composti immuni a questo meccanismo di resistenza.

Le loro scoperte potrebbero costituire la base della prossima generazione di terapie combinate, che sono urgentemente necessarie per contrastare l'emergere di una diffusa resistenza ai trattamenti esistenti.

"La resistenza evolutiva al trattamento di prima linea è inevitabile, è solo una questione di tempo, "dice Tony Holder, Group Leader al Crick e autore senior del documento. "Considerando gli studi di resistenza nella progettazione precoce di farmaci, possiamo salvaguardarci dalla resistenza negli anni a venire. Piuttosto che essere sul piede posteriore, possiamo pianificare e prevenire la resistenza".

Scienza interdisciplinare

La malaria rimane una delle malattie infettive più devastanti al mondo, reclamando centinaia di migliaia di vite ogni anno. Il team ha deciso di studiare i meccanismi di resistenza nel parassita della malaria più mortale, Plasmodium falciparum.

In P. falciparum, l'enzima "NMT" è vitale per una serie di funzioni tra cui l'invasione dei globuli rossi umani, dove i parassiti si dividono e si moltiplicano. Attualmente sono in fase di sviluppo composti che bloccano questo enzima nella speranza che possano costituire la base di nuovi farmaci contro la malaria.

In questo studio, il team ha rilevato una resistenza naturale in alcuni parassiti di P. falciparum in laboratorio dopo poche settimane di somministrazione di inibitori NMT. Confrontando il corredo genetico dei ceppi resistenti e non resistenti, sono stati in grado di rilevare una piccola mutazione. Utilizzando l'editing genetico, hanno confermato che la mutazione era responsabile della resistenza acquisita.

Utilizzando la cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno visualizzato il cambiamento strutturale causato dalla mutazione. Avvalendosi delle competenze dei LinkLabs Crick-GSK, il team ha utilizzato queste intuizioni strutturali per identificare i composti che prendono di mira una parte diversa dell'enzima parassita NMT, e quindi eludere lo stesso meccanismo di resistenza..

"Adottando un approccio interdisciplinare, siamo stati in grado di identificare composti che sfuggono alla resistenza ai parassiti, rendendoli candidati ideali per una potenziale terapia combinata contro la malaria, " spiega Anja Schlott, Crick congiunto/dottorato imperiale studente e primo autore del saggio.

Implicazioni più ampie

Sebbene lo studio fosse focalizzato sul parassita della malaria P. falciparum, Gli inibitori NMT e il potenziale di resistenza sono rilevanti anche per un'ampia gamma di parassiti e funghi. L'identificazione di combinazioni di composti che potrebbero funzionare insieme agli inibitori NMT sarà un passo importante per combattere l'evoluzione della resistenza in numerose malattie infettive.

"Il nostro approccio allo studio dei meccanismi di resistenza durante lo sviluppo dei farmaci ha applicazioni di vasta portata nella scienza medica, compreso il superamento della resistenza alla chemioterapia nel cancro", afferma Ed Tate, Professore di Biologia Chimica all'Imperial College di Londra, che gestisce un laboratorio satellitare al Crick, e autore senior del documento.

"Il progetto è stato reso possibile solo grazie a una combinazione unica di competenze tra cui parassitologia, biologia chimica e scoperta di farmaci da parte di tutti i nostri collaboratori".