Gli scienziati dell'EPFL hanno sviluppato un nuovo metodo per sintetizzare e vagliare migliaia di composti macrociclici, una famiglia di prodotti chimici di grande interesse per l'industria farmaceutica. Lo studio è pubblicato su Progressi scientifici .

I composti macrociclici sono molecole a forma di anello realizzate collegando due estremità di molecole lineari. Una delle loro proprietà uniche ed eccitanti è che la loro configurazione ciclica riduce la loro flessibilità, il che significa che i macrocicli hanno bisogno di meno energia per legare i bersagli rispetto alle piccole molecole convenzionali.

Infatti, i macrocicli mostrano una grande capacità di legare obiettivi difficili che hanno piatti, superfici prive di caratteristiche. Ciò ha suscitato un enorme interesse nell'industria farmaceutica, che è particolarmente interessato a composti macrociclici con peso molecolare inferiore a 1 KDa, che sarebbe abbastanza piccolo da attraversare la membrana cellulare e raggiungere gli obiettivi della malattia intracellulare, per esempio. proteine ​​o anche geni nella cellula.

Ancora, c'è un ostacolo:non ci sono abbastanza librerie o metodi di macrocicli adatti per generare macrocicli così piccoli. Le librerie di composti che le aziende farmaceutiche utilizzano oggi negli schermi ad alta produttività contengono 1-2 milioni di molecole diverse, ma quelle sono per lo più piccole molecole classiche e solo una manciata sono veri macrociclici, al massimo, solo poche centinaia. Questo è un numero troppo piccolo perché gli schermi producano buoni risultati durante la ricerca di possibili farmaci candidati contro bersagli di malattie difficili.

Ora, gli scienziati dell'EPFL hanno trovato un modo per generare librerie di oltre 9, 000 di molecole macrocicliche inferiori a 1 KDa, il tutto con un'elevata diversità strutturale. "Inizialmente, quello che volevamo fare era generare farmaci macrociclici disponibili per via orale o permeabili alle cellule, "dice il professor Christian Heinis, il cui laboratorio ha condotto lo studio.

Le librerie sono state generate "ciclizzando" brevi peptidi lineari in combinazione con diversi reagenti di collegamento, che promuovono il legame chimico. Le rese delle reazioni di macrociclizzazione si sono rivelate così efficienti da non richiedere la purificazione. E in una svolta chiave, il nuovo metodo ha anche portato alla scoperta di reazioni di macrociclizzazione sorprendentemente efficienti basate sulla ligazione di gruppi tiolici e amminici di peptidi corti.

Il lavoro è stato supportato dalla Biomolecular Screening Facility (BSF) dell'EPFL, diretto da Gerardo Turcatti. "EPFL ha già sviluppato i processi di manipolazione dei liquidi per eseguire la sintesi combinatoria e per vagliare le librerie di composti macrociclici, " dice. Lo screening ha identificato leganti di diversi bersagli della malattia, compresi gli inibitori della trombina, un importante bersaglio dei disturbi della coagulazione. L'analisi della struttura a raggi X di un inibitore della trombina da parte di partner in Italia ha mostrato un perfetto adattamento del macrociclo al suo obiettivo.

Il laboratorio di Heinis sta ora sviluppando ulteriormente l'approccio di sintesi del macrociclo per esaminare librerie combinatorie ancora più grandi. Lavorando a stretto contatto con il BSF con il supporto di NCCR Chemical Biology, il passo successivo è generare inibitori macrociclici delle interazioni intracellulari proteina-proteina, per i quali attualmente non abbiamo buoni inibitori.