I chimici dell'Università di Basilea sono riusciti a sintetizzare due complessi prodotti naturali del gruppo delle ditiodichetopiperazine (DTP). Per questo, hanno impiegato una nuova strategia basata sull'"attivazione del legame CH, " risultando in un percorso breve e ad alto rendimento. Nell'ultima edizione del Giornale della Società Chimica Americana , i ricercatori descrivono il loro nuovo concetto per la sintesi totale di Epicoccin G e Rostratin A.

Alcuni microrganismi, come funghi, sono una ricca fonte di metaboliti secondari, che hanno un grande potenziale nelle applicazioni medicinali. Di particolare interesse tra questi metaboliti secondari sono le ditiodichetopiperazine (DTP), poiché possiedono una varietà di interessanti attività biologiche che potrebbero essere utilizzate nello sviluppo di nuovi farmaci per la malaria o il cancro. Però, nonostante i grandi sforzi compiuti nell'ultimo decennio, relativamente poche sintesi totali di queste molecole sono state completate e ottenere le quantità necessarie per ulteriori indagini rimane un obiettivo impegnativo.

Il professor Olivier Baudoin e il primo autore Pierre Thesmar del Dipartimento di Chimica dell'Università di Basilea sono ora riusciti a sviluppare una sintesi efficiente e scalabile di due di questi prodotti naturali strutturalmente complessi.

L'attivazione del legame C–H come nuova strategia sintetica

Il percorso di sintesi utilizzato dal team di Basilea ha impiegato una nuova strategia per la costruzione del sistema ad anello che prevedeva un metodo noto come "attivazione del legame CH, " che negli ultimi anni è diventato un prezioso strumento sintetico. In questo passaggio fondamentale, due anelli sono formati simultaneamente da una duplice reazione in cui viene scisso un legame carbonio-idrogeno (legame C-H) e si forma un legame carbonio-carbonio (legame C-C). Questo percorso consente un accesso efficiente a un intermedio comune su quantità multigram da poco costoso, materiali di partenza disponibili in commercio.

Questo intermedio è stato poi convertito nel primo DTP naturale, Epicoccina G, in sette passaggi aggiuntivi. Rispetto alla precedente sintesi singola totale della stessa molecola, la sintesi attuale mostra 14 passi invece di 17, e una resa complessiva molto più elevata del 19,6 percento anziché dell'1,5 percento.

Prossima sfida:Rostratin A

Dopo la sintesi di successo di Epicoccin G, il gruppo di ricerca si è avventurato per sintetizzare Rostratin A, un DTP naturale correlato, per la prima volta e su larga scala. Questa molecola mostra una serie di elementi strutturali scoraggianti che hanno richiesto un adattamento significativo del gioco finale di sintesi. Dopo molte sperimentazioni, ottimizzazione di ogni passaggio e validazione su quantità multigrammo, La rostratina A è stata sintetizzata su una scala di 500 mg. Globale, questa sintesi totale è stata completata in 17 passaggi e con un'elevata resa complessiva del 12,7 percento.

La nuova strategia rivela l'alto potenziale del metodo di attivazione del legame C–H nel campo della sintesi di prodotti naturali. In un passaggio successivo, i ricercatori mirano a sintetizzare altri DTP naturali e loro analoghi per condurre studi più avanzati e valutare ulteriormente il potenziale medicinale.