La chemioterapia si basa su una premessa di base:uccidere tutte le cellule in rapida crescita nel tentativo di eliminare le cellule tumorali. La tattica, mentre generalmente efficace, ha parecchie vittime fuori bersaglio, comprese le cellule che producono i capelli e le cellule che rivestono lo stomaco.

Gli scienziati hanno cercato di aggirare il problema creando farmaci simili a missili che si concentrano specificamente sulle cellule tumorali, risparmiando le cellule sane.

Queste droghe simili a missili, noti come coniugati farmaco-anticorpo (ADC), sono in lavorazione da decenni, ma solo negli ultimi anni sono arrivati ​​alle sperimentazioni cliniche, Kimberly Tsui, uno studente laureato in genetica, Dimmi.

I progressi sono almeno in parte dovuti a una migliore comprensione di come funzionano gli ADC:sulla superficie di ogni cellula ci sono proteine ​​che spuntano fuori, alcune di queste proteine ​​si trovano solo sulle cellule tumorali, rendendoli un bersaglio perfetto per la somministrazione di farmaci su misura. Gli ADC includono una molecola navetta che identifica e blocca queste proteine ​​specifiche per il cancro, trasportare un farmaco in grado di inabilitare la cellula.

"Gli ADC stanno mostrando un grande potenziale nella clinica, ma ci sono molte cose che non capiamo su come funzionano effettivamente, " ha detto Tsui. "Non sappiamo abbastanza su come gli ADC vengono assorbiti nelle cellule, o come il farmaco viene trafficato in diversi compartimenti per uccidere alla fine la cellula".

Ora, Tsui, Michael Bassik, dottorato di ricerca, professore assistente di genetica, e un team di ricercatori sta sfruttando l'editing genetico per capire meglio come gli ADC forniscono il loro colpo mortale alle cellule tumorali.

Uno studio che dettaglia i loro risultati appare in Natura chimica biologia . Bassik è l'autore senior. Tsui è il primo autore. Il lavoro è stato svolto in collaborazione con Carolyn Bertozzi, dottorato di ricerca, direttore di ChEM-H a Stanford.

Bassik e Tsui hanno utilizzato la tecnologia di modifica genetica CRISPR per capire quali geni aiutano gli ADC a farsi strada nelle cellule tumorali.

"Con il nostro sistema di screening CRISPR, possiamo spegnere un gene alla volta per capire quali sono importanti per la tossicità dell'ADC, " ha detto Tsui. Usando questo set, il team sta cercando di vedere quali geni aiutano a intensificare l'effetto tossico, o viceversa, inibirlo.

L'idea è di capire meglio come l'ADC interagisce con la cellula tumorale e utilizzare le informazioni per rendere l'ADC ancora più tossico.

"Globale, inizia con la biologia di base e la comprensione dei geni che potrebbero influenzare la tossicità dell'ADC, " disse Tsui. Ad esempio, se un gene specifico viene "eliminato" o reso incapace di funzionare, e l'ADC smette di essere tossico contro le cellule cancerose, questo è un segno che il gene è necessario affinché l'ADC diventi attivo nella cellula. "Potrebbe anche avere importanti implicazioni per i potenziali meccanismi di resistenza all'ADC, " lei disse.

Perché un ADC uccida una cellula, deve selezionare alcune caselle, la maggior parte dei quali è regolata da geni specifici. Ma non tutti gli ADC entrano nella cellula e causano danni attraverso lo stesso meccanismo, rendendo ancora più critico capire come variano gli ADC quando si tratta di distruzione delle cellule tumorali.

Si è pensato che tutti gli ADC debbano essere fatti a pezzi, o "digerito, " prima che infliggano danni. La comprensione era che qualsiasi ADC si lega alla superficie della cellula tumorale e viene assorbito attraverso un vaso noto come endosoma. L'endosoma quindi conduce il farmaco in un nuovo compartimento della cellula chiamato lisosoma.

Là, l'ADC viene scomposto nelle sue parti, e il farmaco si separa dallo shuttle dell'anticorpo. Quindi, il farmaco viene spostato in un'altra nuova posizione nel citosol, la melma che riempie lo spazio aperto della cella. Qui, può finalmente fare i suoi danni.

Esattamente quali geni sono alla base di quella serie di passaggi, però, non è del tutto chiaro. Ecco dove Bassik e Tsui speravano che il loro schermo entrasse in gioco. In effetti, il loro esperimento ha rivelato una manciata di geni precedentemente sconosciuti fondamentali per il traffico di droga. In particolare, hanno scoperto che i nuovi geni coinvolti nella prima fase del trasporto mediato dall'endosoma erano fondamentali per il successo di entrambe le varietà di ADC.

Bassik e Tsui hanno anche trovato prove che suggeriscono che non tutti gli ADC vengono digeriti attraverso il lisosoma.

"Ma lo schermo ha rivelato geni che implicavano che i processi di digestione avvenissero molto prima, presumibilmente, prima che l'ADC arrivi anche al lisosoma, " ha detto Bassik. "Poiché gli ADC possono essere metabolizzati in modi diversi, vediamo questi tipi di nuove intuizioni sul loro meccanismo come cruciali per la progettazione e lo sviluppo futuri di ADC".