Da quando tre ricercatori con sede negli Stati Uniti che lavorano in modo indipendente hanno svelato il ruolo dell'ossido nitrico nella mediazione della dilatazione dei vasi sanguigni, contrazione delle cellule endoteliali e rilassamento della muscolatura liscia, le loro scoperte sono servite come base per nuovi trattamenti per l'ipertensione e la disfunzione erettile, tra le altre condizioni.

Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1998 è stato assegnato congiuntamente a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro e Ferid Murad per la ricerca pionieristica sull'ossido nitrico condotta negli anni '70 e '80. Il loro lavoro ha aperto la strada allo sviluppo della biochimica redox, un campo di ricerca completamente nuovo. L'ossido nitrico è un radicale libero che ha dimostrato di svolgere un ruolo chiave nelle difese dell'organismo contro tumori e batteri, così come nei processi infiammatori e di guarigione delle ferite.

Come ogni molecola biologica, l'ossido nitrico è modificato negli organismi, e i prodotti risultanti agiscono anche sul corpo. Comprendere come questi prodotti si formano nelle cellule è importante per lo sviluppo di nuovi farmaci progettati per aumentare o diminuire gli effetti dell'ossido nitrico, a seconda della condizione da trattare.

In contrasto con la credenza prevalente prima delle scoperte fatte da Furchgott, Ignarro e Murad, i radicali liberi come l'ossido nitrico non sono necessariamente tossici per le cellule. Sono vitali per la segnalazione molecolare che mantiene l'omeostasi cellulare e sono pericolosi solo ad alte concentrazioni.

In un articolo pubblicato sulla rivista Comunicazioni chimiche , gli scienziati hanno rivelato un meccanismo finora sconosciuto alla base della formazione di nitrosotioli, che sono importanti prodotti di reazione dell'ossido nitrico. Il gruppo, composto da due ricercatori affiliati all'Istituto di chimica dell'Università di São Paulo (IQ-USP) in Brasile e un collega dell'Università della California Santa Barbara (UCSB) negli Stati Uniti, ha scoperto che questo processo si verifica durante la formazione del ferro dinitrosil. complessi (DNIC), che sono anche prodotti di ossido nitrico.

In precedenti ricerche, ogni volta che nitrosotioli e DNIC apparivano insieme negli esperimenti nelle cellule, Si pensava che i DNIC donassero ossido nitrico ai tioli per convertirli in nitrosotioli.

Il gruppo ha dimostrato che il meccanismo con cui si formano i DNIC dà origine a radicali tiile. Poiché anche questi sono radicali liberi, reagiscono con l'ossido nitrico, e questa reazione produce nitrosotioli.

"I DNICS sono stati testati per diverse funzioni perché promuovono azioni simili all'ossido nitrico. Il problema è che i DNIC sono attualmente testati per tentativi ed errori, a causa della mancanza di informazioni sufficienti per selezionare quelli più adatti per ogni azione biologica desiderata. La nostra ricerca prevede lo studio delle caratteristiche dei diversi DNIC per determinare quali sono più reattivi, in modo che possiamo quindi modellare un complesso specifico, Per esempio, come base per lo sviluppo di un farmaco vasodilatatore o cicatrizzante, " ha detto Daniela Ramos Truzzi, un professore all'IQ-USP e il primo autore dell'articolo. Lo studio faceva parte della sua ricerca post-dottorato presso IQ-USP.

DNIC

Molti complessi derivati ​​dall'ossido nitrico sono prodotti nelle cellule, ma i DNIC sono i più abbondanti. I loro ruoli fisiologici includono la nitrosazione della proteina S (o nitrosilazione), che è una modifica post-traduzionale durante la quale l'ossido nitrico attacca specifici residui di cisteina nelle proteine, formando gruppi tiolici S-nitroso. La S-nitrosazione è un meccanismo chiave per la regolazione di varie classi proteiche e influenza molti processi fisiologici.

I ricercatori non sono stati in grado di determinare esattamente quali composti derivano da quali reazioni a causa dell'intensità dell'attività intracellulare, quindi hanno scelto parametri sperimentali che fossero il più vicino possibile alle condizioni fisiologiche, pur sapendo in anticipo quali elementi erano presenti.

Hanno usato la risonanza paramagnetica elettronica (EPR) per osservare la reazione tra l'ossido di ferro II (ferroso), monossido di azoto, e i tioli a basso peso molecolare cisteina e glutatione. Tutti sono abbondanti nelle cellule dei mammiferi.

"I composti finali, in questo caso i DNIC, apparso dopo solo un secondo. Si formano molto rapidamente, Ha spiegato Truzzi. “Abbiamo quindi iniziato a studiare come si legano queste molecole e siamo riusciti a determinarne i meccanismi di formazione. Con nostra sorpresa, abbiamo scoperto che i radicali tiile sono stati prodotti anche insieme ai DNIC".

I radicali spesso reagiscono tra loro, e i radicali tiile reagiscono naturalmente con l'ossido nitrico. Questa reazione ha prodotto nitrosotioli.

"I nitrosotioli possono essere coinvolti nella segnalazione cellulare, " ha detto. "Inoltre, è stato scoperto che alti livelli di nitrosotioli sono correlati allo sviluppo di malattie neurodegenerative e cancro".

Saranno effettuati nuovi studi con altri tioli per vedere se l'effetto si ripresenta e per confermare la scoperta.

"REDOXOME si concentra sulle malattie metaboliche e cardiovascolari, ma è importante comprendere i dettagli meccanicistici per poter intervenire nei processi di interesse, e questo è il nostro principale obiettivo di ricerca in questo caso, " disse Augusto.