Utilizzando la microscopia crioelettronica, Il laboratorio di Furukawa ha compilato un'immagine 3D che descrive in dettaglio l'esatta disposizione delle proteine che modellano ogni poro CALHM. Nella foto:CALHM1 visto di lato, dall'esterno della cellula (extracellulare), e dall'interno della cellula (citoplasma). Credito:laboratorio di Furukawa/CSHL, 2020
Molte cellule sono ricoperte da misteriosi grandi buchi, pori che sono stati associati al senso del gusto e al morbo di Alzheimer, depressione, e anche l'asma. Conoscere la struttura di questi diversi buchi aiuterà i ricercatori a comprendere meglio questa gamma di associazioni e fornirà un modello per lo sviluppo di nuove terapie.
"Uno dei più recentemente scoperti di questi "grandi buchi" sono chiamati modulatori dell'omeostasi del calcio (CALHM), ", ha affermato il professor Furukawa del Cold Spring Harbor Laboratory. "Sono fondamentalmente pori sulla superficie di alcune cellule come i neuroni, "che lasciano entrare ed uscire dalla cellula varie molecole.
Come descritto di recente in Biologia strutturale e molecolare della natura , i ricercatori del laboratorio di Furukawa hanno mostrato la struttura dettagliata di due CALHM e il loro funzionamento.
"Se hai grandi buchi nelle cellule, penseresti che le cellule si spalanchino o si rimpiccioliscano, " ha detto Johanna Syrjanen, un ricercatore post-dottorato che ha contribuito a guidare la ricerca. Però, lei ha aggiunto, le cellule con pori funzionanti "rimangono abbastanza felici così come sono".
Ciò suggerisce che questi pori sono importanti per mantenere la salute delle cellule. Per indagare su questo, i ricercatori hanno studiato due tipi di pori. Il poro CALHM1 è coinvolto nella percezione dei sapori amari o dolci, e anche quel quinto gusto salato noto come umami. Questo poro è anche coinvolto nel controllo delle vie aeree nei polmoni, che lo implica nell'asma. Inoltre, mutazioni nei geni che modellano CALHM1 sono state associate alla malattia di Alzheimer. I ricercatori hanno anche studiato un altro poro, CALHM2 che potrebbe essere coinvolto nella depressione. Con loro sorpresa, hanno scoperto che CALHM2 ha una dimensione dei pori molto più grande rispetto a CALHM1.
Dopo aver ottenuto approfondimenti strutturali cruciali dal laboratorio di Furukawa al CSHL, Il laboratorio di Stephen Tucker dell'Università di Oxford ha eseguito simulazioni per capire come i pori tengono le cose all'interno di una cellula con fori grandi come CALHM2. Hanno scoperto acidi grassi all'interno del poro di CALHM che funzionano in modo molto simile a una membrana. Credito:laboratorio Furukawa/CSHL e S. Rao &S. J. Tucker
"Presumibilmente l'apertura e la chiusura di questi pori è in qualche modo strettamente regolata, " ha detto Syrjanen. Questa apertura e chiusura potrebbe essere la chiave di come i pori influenzano il gusto o sono associati alla malattia. Per dare un senso a questo, "dobbiamo prima essere in grado di visualizzarli e utilizzare tali informazioni come guida per ulteriori esperimenti, " lei spiegò.
Per visualizzare la struttura di CALHM1 e CALHM2, Il laboratorio di Furukawa ha utilizzato la microscopia crioelettronica, che spara un potente elettrone attraverso un campione rapidamente congelato per ottenere immagini. Hanno quindi composto con cura le immagini in vari orientamenti in un modello 3D che evidenzia i dettagli finiti della struttura di ciascun poro.
"Abbiamo fornito alla scienza il primo progetto di questi pori per progettare composti terapeutici, " ha detto Furukawa. "La speranza è che tali composti possano essere efficaci nel trattamento di malattie e disturbi come l'Alzheimer e la depressione, e potenzialmente nell'asma."
