Un team di ricerca di farmacisti dell'Università di Bonn ha scoperto due famiglie di principi attivi in ​​grado di bloccare la replicazione del coronavirus SARS-CoV-2. I farmaci candidati sono in grado di spegnere l'enzima chiave del virus, la cosiddetta proteasi principale. Lo studio si basa su esperimenti di laboratorio. Sono ancora necessari ampi studi clinici per il loro ulteriore sviluppo come farmaci terapeutici. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista Angewandte Chemie .

Affinché il coronavirus SARS-CoV-2 possa replicarsi, si basa sulla proteasi principale come enzima chiave. Il virus prima ha il suo genoma tradotto dall'RNA in un grande filamento proteico. La principale proteasi virale quindi taglia questa catena proteica in pezzi più piccoli, da cui si formano le nuove particelle virali. "La principale proteasi è un punto di partenza estremamente promettente per la ricerca sui farmaci contro il coronavirus, " dice il Prof. Dr. Christa E. Müller dell'Istituto Farmaceutico dell'Università di Bonn. "Se questo enzima è bloccato, la replicazione virale nelle cellule del corpo viene interrotta." Il ricercatore è membro dell'Area di ricerca transdisciplinare "Vita e salute" dell'Università di Bonn.

I chimici farmaceutici hanno progettato un gran numero di potenziali inibitori basati sulla struttura della proteasi principale e sul meccanismo con cui funziona l'importante enzima che replica il virus. "Un inibitore adatto deve legarsi sufficientemente strettamente alla proteasi principale per essere in grado di bloccare il suo sito attivo, " afferma il Prof. Dr. Michael Gütschow, che dirige un gruppo di ricerca indipendente su tali inibitori presso l'Istituto farmaceutico dell'Università di Bonn.

Sistema di prova fluorescente

Poi è iniziata la fase sperimentale. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo sistema di test per lo screening ad alto rendimento. Hanno offerto alla proteasi principale un substrato a cui è stata accoppiata una molecola reporter. Quando la proteasi scisse cataliticamente questo accoppiamento, la fluorescenza del prodotto era misurabile. Però, se un inibitore somministrato contemporaneamente ha bloccato con successo l'attività della proteasi, non c'era fluorescenza. "Per la maggior parte dei composti in esame, non abbiamo osservato alcuna inibizione enzimatica. Ma in rare occasioni nei nostri test completi, la fluorescenza è stata soppressa:questi erano i risultati che speravamo nella nostra ricerca di inibitori della proteasi virale, " riferisce Gütschow.

Come una gomma da masticare al centro catalitico

Lo screening ad alto rendimento dei ricercatori ha mostrato due classi di farmaci che sembravano essere particolarmente promettenti. I composti personalizzati di entrambe le classi sono stati quindi sintetizzati nuovamente. Si attaccano alla proteasi principale come una gomma da masticare e bloccano il cruciale centro catalitico, che impedisce alla proteasi principale di preparare la replicazione del virus. "Alcuni dei composti hanno anche un altro effetto, " Rapporti Müller. "Inibiscono anche un enzima umano che aiuta il virus a entrare nelle cellule del corpo".

I partecipanti hanno contribuito allo studio con competenze molto diverse. "Solo attraverso una grande collaborazione siamo stati in grado di progettare, sintetizzare e caratterizzare biochimicamente candidati farmaci idonei, " dice Gütschow. "I migliori composti rappresentano strutture guida promettenti per lo sviluppo di farmaci, " dice Müller. Tuttavia, ampi studi clinici devono ancora dimostrare se questi candidati inibiscono anche la replicazione del coronavirus-2 della SARS nell'uomo, Gütschow aggiunge.