Sebbene illegali per uso ricreativo, le droghe psichedeliche si stanno dimostrando molto promettenti come trattamenti per la depressione e l'ansia gravi, nonché per la dipendenza da alcol e altre condizioni. Alcuni sostenitori e scienziati ritengono che il vero viaggio psichedelico - allucinazioni e profonde esperienze emotive - sia ciò che porta a effetti terapeutici di lunga durata. Altri scienziati ipotizzano che se il "viaggio" potesse essere eliminato da tali farmaci, allora potrebbero rimanere solo gli effetti terapeutici. I ricercatori dell'UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke e Stanford hanno compiuto un passo importante verso la risposta a questa domanda.

Pubblicato in Natura , questa ricerca su modelli animali mostra che è possibile creare un composto che colpisce lo stesso obiettivo esatto delle droghe psichedeliche colpite - i recettori della serotonina 5-HT2A sulla superficie di neuroni specifici - ma non provoca gli stessi effetti psichedelici quando somministrato ai topi. Il nuovo composto innesca la stessa azione antidepressiva che i ricercatori hanno da tempo osservato nei topi trattati con farmaci SSRI negli ultimi due decenni, con solo due differenze:l'azione antidepressiva del nuovo composto è stata immediata e di lunga durata dopo un solo dose.

"Siamo rimasti molto sorpresi dal fatto che il composto avesse un'attività antidepressiva simile alla ketamina e alla psilocibina, entrambi farmaci psichedelici antidepressivi ad azione rapida", ha affermato il co-autore senior Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Farmacologia presso la UNC School of Medicine e direttore del NIMH Psychoactive Drug Screening Program. "Sostanzialmente stavamo eseguendo un esperimento di chimica per vedere se potevamo creare un composto per attivare 5-HT2A. Una volta raggiunto questo obiettivo, abbiamo deciso di condurre esperimenti sui topi".

Il composto è brevettato da Yale, UNC-Chapel Hill e UCSF e concesso in licenza a Onsero, un'azienda creata per mettere a punto i composti sperimentali prima che possano essere ulteriormente testati negli studi clinici.

"Non sappiamo se vedremo gli stessi effetti nelle persone", ha detto Roth. "Ma speriamo di scoprirlo. Sarebbe un punto di svolta creare una terapia monodose a lunga durata d'azione per aiutare le persone con depressione resistente al trattamento e altre condizioni".

Il caso delle sostanze psichedeliche

Quando qualcuno mangia un fungo magico, il principio attivo pscilocina, che è derivato dalla psilocibina, si lega strettamente ai recettori della serotonina 5-HT2A sulla superficie dei neuroni. Il recettore viene attivato a lungo, innescando una cascata di segnali chimici all'interno delle cellule. Queste cellule poi comunicano con altre cellule in tutto il cervello, mandando la persona in un lungo e strano viaggio allucinogeno per ore. Per coloro che sono resistenti al trattamento, le droghe psichedeliche possono alleviare immediatamente la depressione e l'effetto dura per molti mesi.

La ketamina, usata in medicina come anestetico, è diventata anche uno strumento contro la depressione grave. Nel 2019, la FDA ha approvato una versione di prescrizione di ketamina chiamata esketamina (Spravato), somministrata attraverso uno spray nasale. L'uso di questo farmaco richiede la supervisione di un medico ed è costoso. L'Ayahuasca, una miscela che include due piante psicoattive, mostra anche effetti antidepressivi in ​​studi clinici non controllati. È illegale negli Stati Uniti, così come uno dei suoi ingredienti attivi:N, N-dimetiltriptamina, noto anche come DMT.

Roth ha detto che sarebbe difficile aumentare questi farmaci per aiutare i milioni di persone bisognose poiché questi farmaci e altri possono cambiare drasticamente la chimica del cervello, per non dire altro, e, come l'LSD, comportano dei rischi. L'esperienza di un individuo può essere straziante, nonostante esca dall'altra parte sentendosi "guarito" dalla depressione, dall'ansia grave o dalla dipendenza.

Una classe di farmaci antidepressivi chiamati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) modula la segnalazione della serotonina indirettamente e non allo stesso modo delle droghe psichedeliche. Gli SSRI aumentano anche i livelli di serotonina nelle cellule di tutto il corpo, che è probabilmente una delle ragioni per cui questi farmaci possono causare un'ampia serie di spiacevoli effetti collaterali. Sebbene gli SSRI portino all'immediato aumento della serotonina nel cervello, le persone che assumono questi farmaci in genere non riferiscono di aver sentito l'antidepressivo fino a settimane dopo.

"Quindi, c'è di più che semplicemente aumentare i livelli di serotonina per curare la depressione", ha detto Roth, che ha trascorso due decenni visitando pazienti psichiatrici. "Gli SSRI causano cambiamenti nel cervello che portano ad un'azione antidepressiva. Non sappiamo esattamente cosa sta succedendo. Ma conosco molte persone che hanno avuto la vita trasformata dagli SSRI e dalla psicoterapia".

L'idea, quindi, è semplice:e se gli scienziati potessero creare un composto che colpisce selettivamente il recettore 5-HT2A ma lo attiva in un modo che altera la chimica del cervello per curare la depressione, lasciando da solo il percorso trippy ed evitando gli effetti collaterali associati agli SSRI .

L'intero progetto è durato sette anni, a partire da quando il laboratorio di Roth ha risolto la complessa struttura chimica dei recettori della serotonina, compreso l'aspetto che hanno quando un composto psichedelico è strettamente legato a loro. Questo, da solo, ha richiesto anni.

Nel 2020, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) del Dipartimento della Difesa ha finanziato Roth e colleghi 26,9 milioni di dollari per creare nuovi farmaci che trattano efficacemente e rapidamente la depressione, l'ansia e l'abuso di sostanze senza effetti collaterali importanti. Roth si è assicurato questo progetto ad alto rischio e ad alto rendimento attraverso la competenza, l'esperienza e le collaborazioni del suo laboratorio UNC con esperti del settore, inclusi co-senior autori sulla Natura articolo Brian Shoichet, Ph.D., presso la UC-San Francisco e altri presso Duke, Icahn School of Medicine at Mount Sinai e Stanford.

Anni di scienza collaborativa

Un esperto di chimica combinatoria, Jonathan Ellman, Ph.D., Eugene Higgins Professor of Chemistry e Professore di farmacologia a Yale, co-primo autore Danielle Confair, Ph.D., ora scienziato senior presso AstraZeneca, ha condotto il lavoro a uno sviluppo una sequenza di reazioni che, con diversi materiali di partenza, potrebbe teoricamente portare alla creazione di miliardi di nuovi composti con strutture chimiche leggermente diverse. Per questo studio, Ellman e Confair si sono concentrati sulle reazioni chimiche per la sintesi di tetraidropiridine, o THP, che si trovano in natura e sono gli elementi costitutivi di base di molti composti, compresi i farmaci.

Poi Shoichet e il co-primo autore della UCSF Anat Levit, Ph.D. e il co-autore senior John Irwin, Ph.D., hanno utilizzato simulazioni computazionali per individuare specifici composti virtuali basati su THP che molto probabilmente si legheranno solo a 5-HT2A in modi specifici su determinati neuroni, non diversamente da come la psilocibina si lega a questi recettori , ma in modo abbastanza diverso da evitare potenzialmente il drammatico effetto psichedelico.

"Per noi, il progetto è iniziato come un'opportunità per espandere le nuove librerie virtuali con 75 milioni di molecole ingannate dal laboratorio Ellman", ha affermato Shoichet. "È stato solo quando abbiamo iniziato a vedere la segnalazione insolita dei nuovi composti e la loro straordinaria permeabilità nel cervello che noi come team abbiamo iniziato a pensare che questi composti potessero avere effetti interessanti in vivo".

Quindi il laboratorio UNC di Roth, guidato dal co-primo autore Kuglae Kim, Ph.D., ha selezionato e testato diversi composti reali per vedere come si legano ai recettori della serotonina nelle colture cellulari. Anche questa parte ha richiesto anni. I recettori sono grappoli complessi e delicati di proteine ​​perfettamente posizionate. Essere in grado di osservare l'effetto di un composto su di essi è un processo laborioso che coinvolge varie tecniche sperimentali, inclusa la cristallografia a raggi X.

Con ogni esperimento, i colleghi di Roth e UNC hanno appreso più sfumature sulla relazione del composto con 5-HT2A. Il team di Shoichet ha quindi utilizzato queste conoscenze per modificare il proprio design chimico computazionale per creare un altro composto virtuale che il laboratorio di Roth ha creato nel mondo reale.

Questo processo iterativo ha prodotto alcuni composti abbastanza promettenti da consentire al laboratorio di Roth di testarli su un modello murino, essenzialmente per vedere se i composti si legavano a 5-HT2A in un animale come in un piatto di laboratorio.

"Quello che abbiamo visto è stato del tutto inaspettato", ha detto Roth. "Non solo il composto si lega al recettore della serotonina 5-HT2A come pensavamo, ma ha la stessa azione antidepressiva della ketamina, ma non la stessa azione allucinogena."

Sebbene i ricercatori non possano sapere con certezza se i topi non fossero depressi o allucinanti, possono studiare l'azione dei farmaci, l'effetto biologico nei topi e quindi osservare i comportamenti. Per decenni, i ricercatori hanno utilizzato test standard - test di nuoto forzato, test di sospensione della coda, nuova alimentazione soppressa - per testare l'azione dei composti. Allo stesso modo, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini standard dell'azione delle droghe psicoattive, modelli che sono stati convalidati nel corso di decenni. I topi si comportano in modi specifici, quando vengono somministrati una droga allucinogena, un po' come gli umani si comportano in certi modi quando inciampano.

Quando il laboratorio Duke di William Wetsel, Ph.D., ha somministrato ai topi il nuovo composto, il team di ricerca ha osservato la stessa azione del farmaco antidepressivo senza la stessa azione del farmaco psicoattivo.

"E 'stato più che un po' notevole per noi è che questo composto era efficace in tutti i modelli murini dopo una singola dose e l'effetto era di lunga durata, simile alla psilocibina", ha detto Roth. "Siamo stati fortunati. E sappiamo di non aver finito."

Se questo farmaco o altri simili possono davvero fornire un effetto antidepressivo monodose di lunga durata per le persone con depressione resistente al trattamento, grave ansia e altre condizioni deve ancora essere determinato. Ma questa ricerca mostra che potrebbe essere possibile. + Esplora ulteriormente

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