Molte terapie per l'asma e altre malattie polmonari ostruttive prendono di mira il β₂ -recettore adrenergico (β₂ AR), un recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR) che supporta rapidamente il rilassamento delle vie aeree quando stimolato. Tuttavia, l'uso eccessivo di questi agenti è associato a esiti avversi per la salute, inclusa la morte, che ha limitato la loro utilità come terapie di prima linea.

Ora, uno studio su un modello murino pubblicato nel numero di oggi di Molecular Cell , da ricercatori degli University Hospitals (UH) e della Case Western Reserve University, identifica una nuova strategia per isolare gli effetti benefici di β₂ Stimolazione AR. Ciò suggerisce un nuovo approccio terapeutico alle malattie delle vie aeree, nonché numerose altre condizioni che coinvolgono la funzione aberrante dei GPCR.

"Non solo β₂ -recettore adrenergico, cardine per mantenere aperte le vie aeree, è spesso studiato come prototipo del funzionamento dei GPCR, che costituiscono gli obiettivi del 50% di tutti i farmaci", ha spiegato Robert Jonathan S. Stamler, MD, Presidente, Harrington Discovery Institute presso UH, S. e Sylvia K. Reitman Family Foundation illustre professore di innovazione cardiovascolare e professore di medicina e biochimica presso UH e Case Western Reserve School of Medicine.

"La nostra scoperta evidenzia un evidente beneficio per l'asma ed è esemplare di cosa aspettarsi dalla regolamentazione del GPCR. Apre l'area per una ricerca ad ampio raggio per massimizzare i benefici terapeutici dei GPCR".

Tutti i GPCR, incluso β₂ AR, operano tramite un circuito di feedback in cui le stesse molecole che i recettori aiutano a generare possono tornare indietro e spegnere i recettori o inattivarli. Nel nuovo studio, il team di ricerca rivela che l'ossido nitrico è una molecola chiave nel β₂ Ciclo di feedback AR, che mostra che la produzione di ossido nitrico dopo β₂ La stimolazione AR media il rilassamento delle vie aeree, ma la sovrapproduzione della molecola inattiva anche β₂ AR, che porta alla broncocostrizione.

"Se impedisci quel feedback, ti ​​rimane un potente rilassante delle vie aeree che prima non era stato ritenuto così importante nel rilassamento delle vie aeree", ha affermato il dottor Stamler.

Lo studio dimostra anche che i topi ospitano una specifica mutazione nel β₂ Il gene AR che impedisce all'ossido nitrico di legarsi e inattivare il recettore è resistente alla broncocostrizione, all'infiammazione e all'asma.

Altri recettori GPCR mostrati nello studio come regolati dalla modifica delle proteine ​​​​a base di ossido nitrico includono il β₁ recettore adrenergico e recettore dell'angiotensina II 1.

"L'ossido nitrico dovrebbe essere considerato un nuovo attore chiave nel modo in cui funziona questa classe di recettori", ha aggiunto il dottor Stamler. "È responsabile sia degli effetti benefici dei recettori che della loro disattivazione. E se riesci a capire come vengono disattivati ​​- come l'ossido nitrico si sta diffondendo sul recettore - e puoi bloccarlo, sei verrà lasciato un nuovo percorso per l'apertura delle vie aeree. Il prossimo passo della nostra ricerca si concentrerà sullo sfruttamento terapeutico di questo nuovo percorso". + Esplora ulteriormente

Esplorazione dei limiti dei recettori accoppiati a proteine ​​G