I ricercatori del laboratorio di Jianmin Cui hanno esaminato i meccanismi alla base della funzione e della disfunzione di un gruppo di proteine, nonché le loro interazioni con un farmaco antiepilettico, per sviluppare una potenziale nuova strategia per il trattamento dell'epilessia. Credito:Laboratorio Cui
L'epilessia è un disturbo neurologico che deriva da un'attività elettrica anormale nel cervello che porta a convulsioni. Questi eventi convulsivi possono avere una varietà di cause, comprese le varianti genetiche in una famiglia di proteine che regolano gli ioni di potassio nel cervello. I ricercatori della Washington University di St. Louis hanno guidato un team internazionale per esaminare da vicino i meccanismi alla base della funzione e della disfunzione di queste proteine, nonché le loro interazioni con un farmaco antiepilettico, per sviluppare una potenziale nuova strategia per il trattamento dell'epilessia.
Jianmin Cui, professore di ingegneria biomedica presso la McKelvey School of Engineering, e Nien-Du Yang, studente di dottorato in ingegneria biomedica che conduce ricerche nel laboratorio di Cui, hanno collaborato con Harley Kurata, professore associato di farmacologia presso l'Università di Alberta, e studiato il meccanismo di funzionamento di due canali ionici di potassio, KCNQ2 e KCNQ3. I loro risultati scoprono un meccanismo conservato per l'attivazione del canale KCNQ che è un bersaglio sia di mutazioni legate all'epilessia che di un composto di piccole molecole.
Il lavoro è stato pubblicato il 20 luglio su Science Advances .
La famiglia dei canali del potassio KCNQ ha molteplici funzioni, dalla regolazione del battito cardiaco (mediante KCNQ1) al controllo dell'eccitabilità dei neuroni (mediante KCNQ2-5). Questi canali sono attivati dal voltaggio in modo che percepiscano i cambiamenti di voltaggio attraverso la membrana cellulare e si aprano e si chiudano in risposta. La comunicazione tra il rilevamento della tensione e l'apertura dei pori del canale è nota come accoppiamento elettromeccanico, un processo che comporta cambiamenti conformazionali della proteina durante l'attivazione voltaggio-dipendente.
Il team di Cui ha precedentemente dimostrato che KCNQ1, l'isoforma cardiaca KCNQ, presenta un processo a due stadi nell'accoppiamento elettromeccanico che porta a due distinti stati di canale aperto, l'intermedio-aperto e l'attivato-aperto. La regolamentazione dei due stati aperti è alla base delle modulazioni tessuto-specifiche, della patogenesi della malattia e della farmacologia di KCNQ1. KCNQ2 e KCNQ3 sono altamente espressi nel sistema nervoso centrale e sono i principali contributori della corrente M, una corrente di potassio critica che modula l'eccitabilità neuronale. Pertanto, la funzione M-corrente compromessa da mutazioni congenite in KCNQ2 e KCNQ3 è comunemente associata all'epilessia pediatrica e ad esordio precoce.
"Sebbene i canali KCNQ siano molto simili nelle loro sequenze e strutture, non è chiaro se le isoforme neuronali KCNQ condividano anche lo stesso meccanismo di accoppiamento elettromeccanico o due stati aperti", ha affermato Yang, il primo autore dell'articolo. "Questo lavoro rivela somiglianze e differenze chiave tra questi canali che possono avere importanti implicazioni per la loro funzione nei cardiomiociti o nei neuroni".
Il team ha utilizzato una varietà di metodi per studiare il meccanismo di accoppiamento elettromeccanico in questi canali del potassio, inclusa la creazione di specifiche mutazioni genetiche nei canali, elettrofisiologia e misurazioni ottiche di fluorescenza.
"Il chiarimento del meccanismo molecolare per l'accoppiamento elettromeccanico è un passo importante verso la comprensione del gating dipendente dalla tensione dei canali del potassio", ha detto Cui. "Abbiamo fornito prove funzionali che i canali neuronali KCNQ2 e KCNQ3 sono diversi da KCNQ1 in cui presentano un singolo stato attivato-aperto ma con un meccanismo di accoppiamento elettromeccanico conservato specifico per lo stato attivato-aperto".
Questi canali sono i primi bersagli per i trattamenti per l'epilessia, hanno scoperto i ricercatori. Il team ha anche identificato una serie di mutazioni in KCNQ2 e KCNQ3 associate all'encefalopatia epilettica infantile precoce, una forma grave di epilessia infantile, che interrompe specificamente l'accoppiamento elettromeccanico dei canali. I ricercatori hanno sfruttato un prototipo di farmaco antiepilettico retigabina dato il suo meccanismo d'azione sui canali neuronali KCNQ e hanno dimostrato che l'accoppiamento elettromeccanico può essere potenziato direttamente per salvare la funzione di questi mutanti malati. I loro studi suggeriscono che il meccanismo di accoppiamento elettromeccanico nei canali KCNQ può essere un bersaglio efficace, presentando una nuova strategia farmacologica per lo sviluppo di terapie più efficaci per il trattamento dell'epilessia. + Esplora ulteriormente
