Una classe innovativa di colla molecolare identificata presso l'Università di Dundee potrebbe aprire la strada a una nuova generazione di farmaci mirati a colpire il cancro e le malattie neurodegenerative.
Un gruppo di ricerca del Centro universitario per la degradazione mirata delle proteine (CeTPD) guidato dal professor Alessio Ciulli, in collaborazione con il gruppo di ricerca del dottor Georg Winter presso il Centro di ricerca per la medicina molecolare (CEMM) dell'Accademia austriaca delle scienze di Vienna, hanno definito una nuova classe di cosiddetta "colla bivalente intramolecolare", che lega le proteine, fondamentali per le cellule che consentono al nostro corpo di funzionare correttamente, che altrimenti rimarrebbero separate.
Questa ricerca è stata pubblicata sulla rivista Nature .
"Questi risultati hanno importanti implicazioni per l'intera industria farmaceutica impegnata nella degradazione mirata delle proteine", ha affermato il professor Alessio Ciulli, direttore del CeTPD di Dundee.
"Ciò è particolarmente vero per lo sviluppo di farmaci che colpiscono il cancro, le malattie neurodegenerative e molte altre malattie causate da proteine che sono sempre state considerate non farmacologiche."
"Le proteine sono essenziali affinché le nostre cellule funzionino correttamente, ma quando queste non funzionano correttamente, il corpo è vulnerabile alle malattie."
"La colla che siamo riusciti a definire è speciale perché prima si attacca a una proteina in due punti, non a uno solo, e poi recluta la seconda proteina, unendo di fatto le due proteine insieme."
"Siamo stati in grado di identificarlo solo utilizzando la nostra tecnologia di degradazione proteica mirata e abbiamo identificato una vulnerabilità che può essere sfruttata dalla progettazione di nuovi farmaci che potrebbero potenzialmente trasformare il trattamento per i malati di cancro e quelli affetti da altre malattie incurabili."
La degradazione mirata delle proteine (TPD) è un campo emergente dello sviluppo di farmaci per il trattamento delle malattie che prevede il reindirizzamento dei sistemi di riciclaggio delle proteine nelle nostre cellule per distruggere le proteine che causano malattie. La maggior parte delle strategie TPD utilizzano piccole molecole, i cosiddetti degradatori, per reclutare queste proteine bersaglio in una classe di enzimi chiamati ubiquitina E3 ligasi.
L'E3 etichetta la proteina bersaglio con etichette di ubiquitina, che alla fine portano alla distruzione della proteina che causa la malattia attraverso il contenitore dei rifiuti cellulari:il proteasoma.
Lavorando con i collaboratori del CEMM, l'Università Goethe di Francoforte, e della Eisai Co. Ltd, l'azienda farmaceutica giapponese, il team di Dundee è riuscito a svelare un nuovo meccanismo di incollaggio molecolare, diverso da quelli precedentemente noti. Questo nuovo meccanismo si lega a due lati della proteina bersaglio invece che a uno solo, provocando un riarrangiamento dell'intera proteina e stabilizzando la sua interazione precedentemente sconosciuta con la ligasi E3.
Inoltre, il team è riuscito a visualizzare, per la prima volta, il meccanismo preciso con cui funzionano i loro composti e uniscono le proteine bersaglio a una di queste ligasi E3. Poiché le molecole hanno due teste, che si attaccano a due regioni diverse all'interno della stessa proteina bersaglio, queste sono state coniate "colle bivalenti intramolecolari".
Questo lavoro di livello mondiale ha anche messo in luce caratteristiche e proprietà precedentemente sottovalutate delle colle molecolari, aprendo la strada agli scienziati per sviluppare una comprensione più profonda delle colle che potrebbe consentire la scoperta più rapida di nuove classi.
"L'impatto di quanto abbiamo qui rivelato non può essere sottovalutato", ha aggiunto il professor Ciulli. "Ciò causerà un effetto a catena in tutto il settore farmaceutico e ha il potenziale di trasformare il modo in cui vediamo lo sviluppo dei farmaci. Devo anche rendere omaggio ai nostri collaboratori, il cui contributo è stato fondamentale per raggiungere questa svolta sismica."
Ulteriori informazioni: Alessio Ciulli, Degradazione mirata delle proteine tramite geni bivalenti intramolecolari, Natura (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6
Fornito dall'Università di Dundee
