Ispirato da minuscole particelle che trasportano il colesterolo attraverso il corpo, Gli ingegneri chimici del MIT hanno progettato nanoparticelle in grado di fornire frammenti di materiale genetico che disattivano i geni che causano malattie.

Questo approccio, nota come interferenza dell'RNA (RNAi), è molto promettente per il trattamento del cancro e di altre malattie. Però, fornire abbastanza RNA per trattare il tessuto malato, evitando gli effetti collaterali nel resto del corpo, si è rivelato difficile.

Le nuove particelle del MIT, che racchiudono brevi filamenti di RNA all'interno di una sfera di molecole di grasso e proteine, silenziare i geni bersaglio nel fegato in modo più efficiente rispetto a qualsiasi precedente sistema di somministrazione, i ricercatori hanno scoperto in uno studio sui topi.

"Ciò di cui siamo entusiasti è come basta una quantità molto piccola di RNA per causare il knockdown del gene in tutto il fegato. L'effetto è specifico per il fegato:non otteniamo alcun effetto in altri tessuti dove non lo vuoi, "dice Daniel Anderson, il professore associato di ingegneria chimica Samuel A. Goldblith e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT.

Anderson è autore senior di un articolo che descrive le particelle nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze la settimana del 10 febbraio. Robert Langer, il David H. Koch Institute Professor al MIT, è anche autore.

Il gruppo di ricerca, che includeva scienziati di Alnylam Pharmaceuticals, hanno anche scoperto che le nanoparticelle potrebbero silenziare potentemente i geni nei primati non umani. La tecnologia è stata concessa in licenza a una società per lo sviluppo commerciale.

Ispirazione naturale

L'interferenza dell'RNA è un fenomeno naturale che gli scienziati hanno cercato di sfruttare sin dalla sua scoperta nel 1998. Frammenti di RNA noti come RNA interferente corto (siRNA) disattivano geni specifici all'interno delle cellule viventi distruggendo le molecole di RNA messaggero che trasportano le istruzioni del DNA al resto della cellula.

Gli scienziati sperano che questo approccio possa offrire nuovi trattamenti per le malattie causate da singole mutazioni, come la malattia di Huntington, o cancro, bloccando i geni mutati che promuovono il comportamento canceroso. Però, lo sviluppo di terapie RNAi si è dimostrato impegnativo perché è difficile fornire grandi quantità di siRNA nella giusta posizione senza causare effetti collaterali in altri tessuti o organi.

Negli studi precedenti, Anderson e Langer hanno dimostrato di poter bloccare più geni con piccole dosi di siRNA avvolgendo l'RNA in molecole simili al grasso chiamate lipidoidi. Nel loro ultimo lavoro, i ricercatori hanno deciso di migliorare queste particelle, rendendoli più efficienti, più selettivo, e più sicuro, dice Yizhou Dong, un postdoc presso il Koch Institute e autore principale del documento.

"Volevamo davvero sviluppare materiali per uso clinico in futuro, " dice. "Questo è il nostro obiettivo finale per il materiale da raggiungere".

L'ispirazione progettuale per le nuove particelle è venuta dal mondo naturale, in particolare, piccole particelle note come lipoproteine, che trasportano il colesterolo e altre molecole di grasso in tutto il corpo.

Come le nanoparticelle lipoproteiche, le nuove particelle lipopeptidiche del team del MIT sono sfere le cui membrane esterne sono composte da lunghe catene con una coda lipidica grassa che si affaccia nella particella. Nelle nuove particelle, la testa della catena, che si affaccia all'esterno, è un amminoacido (i mattoni delle proteine). I filamenti di siRNA sono trasportati all'interno della sfera, circondato da più molecole lipopeptidiche. Le molecole di colesterolo incorporate nella membrana e un rivestimento esterno del polimero PEG aiutano a stabilizzare la struttura.

I ricercatori hanno messo a punto le proprietà chimiche delle particelle, che determinano il loro comportamento, variando gli amminoacidi inclusi nelle particelle. Ci sono 21 amminoacidi trovati negli organismi multicellulari; i ricercatori hanno creato circa 60 particelle lipopeptidiche, ciascuno contenente un diverso amminoacido legato a uno dei tre gruppi chimici:un acrilato, un'aldeide, o un epossido. Questi gruppi contribuiscono anche al comportamento delle particelle.

David Putnam, professore associato di ingegneria biomedica alla Cornell University, dice di essere impressionato dall'approccio del team per imitare il modo in cui il corpo trasporta le molecole di grasso con le particelle di lipoproteine.

"Hanno dirottato quel macchinario e hanno creato qualcosa che assomiglia alle strutture lipoproteiche e porterà siRNA direttamente al fegato. Stanno costruendo su Madre Natura e rendendolo il più efficiente possibile, "dice Putnam, che non faceva parte del gruppo di ricerca.

Colpo mirato

I ricercatori hanno quindi testato la capacità delle particelle di spegnere il gene per una proteina della coagulazione del sangue chiamata Fattore VII, che viene prodotto nel fegato da cellule chiamate epatociti. La misurazione dei livelli di Fattore VII nel flusso sanguigno rivela quanto sia efficace il silenziamento di siRNA.

In quella schermata iniziale, la particella più efficiente conteneva l'aminoacido lisina legato ad un epossido, così i ricercatori hanno creato altre 43 nanoparticelle simili a quella, per ulteriori prove. Il migliore di questi composti, noto come cKK-E12, ottenuto un silenziamento genico cinque volte più efficiente di quello ottenuto con qualsiasi precedente veicolo di somministrazione di siRNA.

In un esperimento separato, i ricercatori hanno fornito siRNA per bloccare un gene oncosoppressore espresso in tutti i tessuti del corpo. Hanno scoperto che la consegna di siRNA era molto specifica per il fegato, che dovrebbe ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali fuori bersaglio.

"Questo è importante perché non vogliamo che il materiale metta a tacere tutti i bersagli nel corpo umano, " dice Dong. "Se vogliamo curare i pazienti con malattie del fegato, vogliamo solo mettere a tacere gli obiettivi nel fegato, non altri tipi di cellule."

Nei test sui primati non umani, i ricercatori hanno scoperto che le particelle potrebbero effettivamente silenziare un gene chiamato TTR (transtiretina), che è stato implicato in malattie tra cui l'amiloidosi sistemica senile, polineuropatia amiloide familiare, e cardiomiopatia amiloide familiare.

Il team del MIT sta ora cercando di saperne di più su come si comportano le particelle e cosa succede loro una volta iniettate, nella speranza di migliorare ulteriormente le prestazioni delle particelle. Stanno anche lavorando su nanoparticelle che colpiscono organi diversi dal fegato, che è più impegnativo perché il fegato è una destinazione naturale per il materiale estraneo filtrato dal sangue.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.