Un gruppo di ricerca congiunto dalla Russia e dal Regno Unito ha dimostrato la possibilità di sviluppare un nuovo tipo di farmaci antineoplastici basati su nanoMIP, o "anticorpi plastici". I NanoMIP sono polimeri sintetici che possono funzionare come anticorpi, legandosi selettivamente alle proteine ​​bersaglio sulla superficie delle cellule tumorali. Questo approccio potrebbe portare a un cambiamento di paradigma nello sviluppo di nuovi metodi per il trattamento del cancro. La ricerca è stata condotta da un team internazionale dell'Università di Leicester, University College London, l'Istituto di Citologia dell'Accademia Russa delle Scienze, e l'Istituto di Fisica e Tecnologia di Mosca. I risultati dello studio sono stati pubblicati in Nano lettere .

I principali svantaggi della maggior parte dei farmaci antitumorali sono la loro bassa specificità e gli effetti collaterali associati. La chemioterapia convenzionale si rivolge a tutte le cellule in divisione senza eccezioni, quindi sono colpite sia le cellule sane che le cellule cancerose.

Però, i progressi nella ricerca sul cancro hanno portato a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari e degli agenti primari responsabili dello sviluppo del tumore. Nuove scoperte hanno consentito di nuovi farmaci antineoplastici in grado di distinguere tra cellule sane e cancerose agendo su specifici bersagli molecolari.

Poiché le cellule nei tumori subiscono una rapida divisione, si basano su un apporto costante di sostanze che stimolano la crescita e la proliferazione cellulare. Queste sostanze, noti come fattori di crescita, venire dall'esterno della cella, e può essere identificato dalle corrispondenti proteine ​​​​recettrici sulla superficie cellulare. Questi fattori esterni attivano la segnalazione intracellulare, stimolando la proliferazione delle cellule tumorali. Si è scoperto che le proteine ​​​​recettrici sulla superficie cellulare sono spesso sovraespresse, cioè sintetizzato in eccesso, in vari tumori solidi.

Negli ultimi due decenni, sono stati sviluppati e testati clinicamente farmaci terapeutici che agiscono sui fattori di crescita. I nuovi farmaci sopprimono il legame dei fattori di crescita ai recettori, e influenzano direttamente la loro attività enzimatica. Non sorprende che lo sviluppo di nuovi farmaci sintetici contro questo tipo di target sia un'area promettente della farmacologia molecolare che attragga l'attenzione dei ricercatori di tutto il mondo.

Il gruppo di ricerca internazionale guidato dal professor Nickolai Barlev, il capo del Laboratorio di Regolazione del Segnale Cellulare al MIPT, ha dimostrato che è possibile sviluppare una nuova classe di farmaci antineoplastici basata su un tipo di particelle chiamate polimeri nanodimensionali a stampa molecolare (nanoMIP). I nanoMIP sono un'alternativa polimerica sintetica agli anticorpi con una struttura 3D che consente loro di legarsi solo a un determinato frammento di una proteina bersaglio. Ciò garantisce la loro elevata specificità. A differenza degli anticorpi, i nanoMIP possono anche trasportare agenti antitumorali aggiuntivi. Nella loro ricerca, gli autori hanno dimostrato per la prima volta che è possibile sintetizzare nanoMIP in grado di legarsi selettivamente alle sequenze di amminoacidi delle loro proteine ​​bersaglio. Lo studio ha anche dimostrato il potenziale per l'applicazione di nanoMIP nella somministrazione mirata di farmaci (figura 2).

Le nanoMIP sono sintetizzate in presenza di una proteina bersaglio, che lascia un "segno" sulla nanoparticella. Questo processo è chiamato imprinting, e può essere paragonato alla colata in stampo:il prodotto finale assume la forma del modello originale. Attraverso questo processo, i nanoMIP acquisiscono la capacità di riconoscere selettivamente la molecola bersaglio e legarsi ad essa.

Il target utilizzato dagli autori dello studio è il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Questa proteina è sovraespressa in molti tipi di tumori associati al colon-retto, polmone, cancro al cervello e al seno, compresa la sua forma più aggressiva, cancro al seno triplo negativo. Per questa ragione, L'EGFR è stato uno dei primi bersagli per i farmaci antineoplastici a base di anticorpi.

Il team ha lavorato con nanoparticelle ottenute utilizzando un approccio a doppia imprinting contro due molecole bersaglio:un farmaco citotossico chiamato doxorubicina e un epitopo lineare di EGFR. (Un epitopo è la parte di una molecola bersaglio che viene riconosciuta dall'anticorpo che si lega ad essa.) Pertanto, il prodotto finale si lega all'EGFR e fornisce la terapia alle cellule cancerose.

"Sebbene siano efficienti nell'uso clinico, i farmaci a base di anticorpi sono difficili da progettare e costosi da produrre. I tumori con sovraespressione di EGFR sono trattati con successo con anticorpi monoclonali specifici mirati a questo recettore (cetuximab, o Erbitux). Però, perché il farmaco è instabile, devono essere somministrate nuove dosi di anticorpi per l'intero periodo di trattamento. E il costo totale di un corso di terapia può arrivare fino a $ 100, 000. Alternative di anticorpi sintetici, come nanoMIP, non hanno queste limitazioni. Inoltre, a differenza delle biomolecole, la loro stabilità non dipende dalla temperatura e dall'acidità, il che significa che hanno una gamma molto più ampia di potenziali applicazioni. Guardare avanti, potrebbero ampliare la gamma di opzioni disponibili per la diagnostica e il trattamento di molte malattie, "dice Barlev, chi è l'autore senior dello studio.

Inoltre, la sintesi di nanoMIP selettivi non richiede necessariamente l'imprinting dell'intera cellula. Piuttosto, solo una parte specifica deve essere stampata. Questa piccola parte, un breve oligopeptide, è attaccata alle perle di vetro tramite legami chimici covalenti. Le perle vengono quindi miscelate con monomeri di acrilammide e doxorubicina. poliacrilammide, a differenza dei suoi monomeri, è biologicamente innocuo, e viene utilizzato per produrre lenti a contatto morbide, tra l'altro. Quando la temperatura è aumentata, i monomeri iniziano a polimerizzare, formando particelle grandi 100-200 nanometri, incorporare la doxorubicina, e portano un'impronta molecolare della proteina bersaglio. I monomeri non reagiti e le nanoparticelle non specifiche vengono eluiti, mentre gli "anticorpi plastici" sintetizzati rimangono legati alle perle di vetro (figura 3).

"Per la prima volta, abbiamo prodotto nanoMIP polifunzionali in grado di riconoscere selettivamente le proteine ​​bersaglio e adatte per la somministrazione di farmaci specifici. Questo era impossibile, perché la tecnologia disponibile per la sintesi nanoMIP non ci ha permesso di standardizzare le condizioni in cui sono state ottenute le particelle, quindi l'efficienza del prodotto finale era imprevedibile. Abbiamo risolto questo problema utilizzando la sintesi in fase solida. Il nostro prossimo obiettivo è creare nanoMIP ferromagnetici, che amplierebbe notevolmente le potenzialità diagnostiche e terapeutiche dei nostri 'anticorpi plastici, '", dice Barlev.

I risultati dello studio hanno anche rivelato una tossicità moderata e specifica delle nanoparticelle contro le cellule tumorali. In particolare, la tossicità era interamente dovuta all'incorporazione di doxorubicina durante il processo di polimerizzazione, come le nanoparticelle di controllo, che non conteneva il farmaco antitumorale, non ha avuto alcun effetto sulle cellule. Inoltre, quando sono stati somministrati nanoMIP terapeutici, le cellule hanno sviluppato più rotture del DNA, che sono una reazione caratteristica all'effetto della doxorubicina. Finalmente, il legame degli "anticorpi plastici" all'EGFR ha portato a una diminuzione della densità dei recettori sulla superficie cellulare.

I potenziali effetti terapeutici dei nanoMIP per il trattamento dei tumori EGFR-dipendenti sono in definitiva attribuibili a tre fattori:l'effetto citotossico diretto del farmaco antineoplastico somministrato alla cellula, il mascheramento del recettore dal ligando, e la riduzione della concentrazione di EGFR sulla superficie cellulare. Esperimenti in vitro di successo suggeriscono che i nanoMIP sono promettenti come veicoli per la somministrazione mirata di farmaci e richiedono ulteriori ricerche.