Gli scienziati dell'EPFL hanno sviluppato potenti strumenti per smascherare la diversità delle fibrille amiloidi, che sono associati alla malattia di Alzheimer e ad altri disturbi neurodegenerativi. Gli scienziati hanno fatto la svolta sviluppando nanoparticelle d'oro che si combinano con la microscopia elettronica a trasmissione criogenica, per fornire immagini rapide e senza precedenti delle fibrille.

Una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer è la presenza di strutture simili a nodi tra le cellule cerebrali. Queste sono chiamate "fibrille amiloidi" e sono formate dal famigerato peptide beta amiloide e dalla proteina Tau, che sono due degli obiettivi più ambiti per lo sviluppo di terapie per il trattamento dell'Alzheimer e malattie simili.

Sia l'amiloide-beta che la Tau sono normalmente prodotte nel cervello. Però, queste proteine ​​possono iniziare ad aggrovigliarsi l'una con l'altra per formare strutture di fibrille voluminose. Quando questo accade, danno luogo a disturbi come il morbo di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.

Le strutture delle fibrille si diffondono in tutto il cervello spostandosi da una cellula all'altra. Questo è pensato per portare alla degenerazione dei neuroni, causando danni cerebrali e disturbi cognitivi come perdita di memoria, e gli sforzi di ricerca si sono generalmente concentrati sul blocco di questi processi per rallentare la progressione della malattia.

Ora sappiamo che queste fibrille amiloidi possono esistere in più forme e strutture che mostrano proprietà distinte diverse che possono spiegare perché i pazienti con malattia di Alzheimer e Parkinson mostrano sintomi clinici diversi. Perciò, catturare questa diversità e correlarla con i sintomi della malattia nell'uomo o l'attività biologica di queste specie nei modelli di malattia ha importanti implicazioni per la comprensione dei meccanismi della malattia e lo sviluppo di nuove terapie e diagnostica.

Data l'importanza delle fibrille amiloidi, ci sono stati molti sforzi per visualizzarli nel modo più dettagliato possibile al fine di ottenere intuizioni sulla loro struttura. Svelare i loro dettagli strutturali potrebbe portare al rilevamento di punti deboli che potrebbero essere presi di mira per il trattamento e aprire la strada allo sviluppo di strumenti diagnostici più affidabili. Nonostante molto lavoro, però, l'imaging e l'acquisizione della diversità delle fibrille nei campioni biologici si è rivelato molto difficile a causa della loro natura complessa ed eterogeneità.

La via dell'oro (nanoparticelle)

Ora, scienziati dei gruppi di Francesco Stellacci e Hilal Lashuel dell'EPFL hanno trovato una soluzione. In un documento rivoluzionario pubblicato su PNAS , i ricercatori mostrano che le nanoparticelle anioniche anfifiliche d'oro con un diametro di circa 3 nm, hanno una capacità unica di etichettare in modo efficiente il bordo delle fibrille amiloidi in uno stato idratato. Questo rende più facile la visualizzazione delle diverse fibrille amiloidi.

Il progetto di ricerca è stato guidato dal Ph.D. studente Urszula Cendrowska e Dr. Paulo J. Silva.

Ciò è stato possibile mediante l'imaging delle fibrille decorate con nanoparticelle utilizzando una forma specializzata di TEM chiamata "microscopia elettronica a trasmissione criogenica" (crio-EM). La differenza principale qui è che nella crio-EM il campione - qui le fibrille - viene prima congelato rapidamente a una temperatura molto bassa e può essere visualizzato nel suo stato "naturale" senza dover essere fissato o colorato in anticipo.

Tra il legame altamente efficiente delle nanoparticelle d'oro e le capacità del crio-EM, gli scienziati sono stati in grado di ottenere immagini di fibrille e smascherare la loro diversità con una chiarezza senza precedenti. Ciò includeva fibrille cresciute in laboratorio e da veri tessuti post mortem dei pazienti.

"I nostri risultati rivelano una sorprendente differenza morfologica tra le fibrille prodotte nei sistemi privi di cellule e quelle isolate dai pazienti, ", afferma Stellacci. "Questo supporta l'opinione corrente secondo cui l'ambiente fisiologico svolge un ruolo importante nella determinazione dei diversi tipi di fibrille amiloidi".

"Questi progressi aprono la strada per chiarire le basi strutturali dei ceppi amiloidi e della tossicità, " dice Lashuel. "Le nanoparticelle sono strumenti potenti e disperatamente necessari per l'imaging rapido e la profilazione del polimorfismo morfologico dell'amiloide in diversi tipi di campioni in condizioni crio, campioni particolarmente complessi isolati da aggregati patologici di origine umana".