Fig. 1:Caratteristiche del dendrimero e ruolo della funzionalità terminale del dendrimero nell'attivazione del complemento. un Rappresentazione strutturale dei dendrimeri G2–G5 con viste ingrandite della regione terminale evidenziata (triangoli tratteggiati). A pH fisiologico le ammine primarie terminali e gli acidi carbossilici sono prevalentemente protonate e deprotonate, rispettivamente. B Struttura tipica di un dendrimero PAMAM G4 con un nucleo posizionato con precisione sulforodamina B. C Proprietà selezionate dei dendrimeri G2–G5. *I valori per il raggio di rotazione sono stati adottati da un precedente studio sulla diffusione di raggi X a piccolo angolo26 D I dendrimeri terminati con pirrolidone e carbossi-Tris non attivano l'attivazione del complemento nel plasma umano (codice plasmatico, M26; un individuo caucasico sano, maschio, 26 anni) come determinato attraverso misurazioni di sC5b-9. L'attivazione del complemento viene confrontata con un numero equivalente di gruppi terminali dendrimeri (101 × 1017 gruppi terminali per ml di plasma). e L'effetto di diverse generazioni (G2-G5) di dendrimeri amminici terminati sulla generazione di sC5b-9 in fase fluida nel plasma M26. Il miglior coefficiente di correlazione (R2 = 0.965) è definito computazionalmente dall'equazione y = 422.15e0.0106x. F L'effetto della concentrazione di dendrimero G2 sulla formazione di sC5b-9 nel plasma M26. Il miglior coefficiente di correlazione (R2 = 0,955) è definito computazionalmente da un adattamento polinomiale quadratico (y = −0,0319x2 + 0,2006x + 366,92). In e e f, i livelli medi di sC5b-9 di fondo erano 367 ± 7.2 µgmL-1 e 361 ± 7.3 µgmL-1, rispettivamente. Nel pannello d, le barre rappresentano la media ± s.d. di tre esperimenti separati e ogni punto indica la media di tre repliche tecniche. In e e f, ogni punto rappresenta la media ± s.d. di tre esperimenti separati, e ogni esperimento è stato fatto in tre campioni. in d, e e f, valori p (non accoppiati, bilaterale) vengono confrontati con la rispettiva incubazione di fondo (controllo). Credito:DOI:10.1038/s41467-021-24960-6
Minuscole particelle sintetiche note come dendrimeri evitano il rilevamento da parte del nostro sistema immunitario e potrebbero aiutare a sviluppare un nuovo modo per somministrare farmaci nel corpo senza innescare una reazione.
La nuova ricerca guidata dal professor Moein Moghimi, Professore di Farmaceutica e Nanomedicina presso la Scuola di Farmacia, Università di Newcastle, UK, in collaborazione con colleghi internazionali è pubblicato in Comunicazioni sulla natura accanto a un blog di accompagnamento.
Il dendrimero è una molecola creata chimicamente con tentacoli che si diramano in una struttura altamente simmetrica attorno a un nucleo centrale. La ricerca descrive come i tentacoli dei dendrimeri disposti incredibilmente vicini l'uno all'altro, a meno di un nanometro di distanza, hanno evitato il rilevamento da parte del sistema del complemento, parte del nostro sistema immunitario.
Il nostro sistema immunitario è dotato di molti strumenti per riconoscere ed eliminare gli invasori. Per esempio, il nostro sangue contiene sensori appartenenti a una famiglia di sistemi di difesa nota come "sistema complementare, " che riconosce modelli unici espressi da invasori come batteri e virus. Il legame di questi sensori agli agenti patogeni allarma il sistema immunitario e innesca una risposta immunitaria. Questi sensori sono chiamati molecole di "riconoscimento del modello di complemento (CPR)".
La RCP può rilevare modelli di superficie che si ripetono regolarmente così vicini l'uno all'altro, per esempio in intervalli di 2-15 nanometri, una distanza, che è almeno 5000 volte più sottile dello spessore di un tipico foglio di carta.
Il team internazionale ha scoperto tuttavia, che il CPR non poteva percepire schemi ripetuti più vicini l'uno all'altro, ad esempio, a 1 nanometro o meno.
A livello di nanoscala, il team ha coltivato minuscole particelle note come dendrimeri che hanno la forma di alberi con molti rami o minuscoli tentacoli. Il numero di tentacoli aumenta esponenzialmente con la dimensione del dendrimero e i tentacoli sono posizionati a meno di 1 nanometro l'uno dall'altro. Le estremità dei tentacoli sono dove appaiono modelli regolari. A seconda della struttura chimica di questi modelli, hanno scoperto che questi dendrimeri potevano sfuggire al rilevamento del radar CPR.
Il professor Moein Moghimi spiega:"Questa scoperta mostra che possiamo sviluppare alcuni dendrimeri come vettori molto piccoli per contrabbandare farmaci nel corpo senza attivare il nostro sistema immunitario. L'attivazione del sistema del complemento poiché i meccanismi di difesa del nostro sistema immunitario possono talvolta provocare infiammazione e può anche indurre reazioni anafilattiche.Un esempio è che abbiamo visto anafilassi in alcuni destinatari di vaccini COVID-19, che utilizza piccole particelle lipidiche e invece con i dendrimeri potremmo evitare queste reazioni avverse".
Evitare di innescare il nostro sistema immunitario
"I dendrimer ci offrono la possibilità di somministrare farmaci a siti malati in cui l'infiammazione è un problema importante come in condizioni come l'aterosclerosi, cancro, degenerazione maculare e artrite reumatoide, " ha detto il dottor Panagiotis Trohopoulos, cardiologo e amministratore delegato di CosmoPHOS Ltd (Salonicco, Grecia), coautore del paper.
"Ciò potrebbe consentire ai team medici di trattare queste condizioni senza attivare il sistema immunitario del paziente. Ecco perché abbiamo scelto i dendrimeri in uno studio terapeutico in corso sull'aterosclerosi, " ha detto il dottor Trohopoulos.
Il team suggerisce che, poiché questi dendrimeri che eludono il complemento sono così piccoli che potrebbero anche essere usati per camuffare superfici di impianti e molti dispositivi biomedici come stent cardiovascolari, proteggendoli dagli attacchi del sistema del complemento.
I ricercatori affermano anche che questi risultati suggeriscono che alcuni batteri e virus molto pericolosi potrebbero sfruttare i modelli per sfuggire al nostro sistema immunitario. Per esempio, potrebbe essere possibile che gli agenti patogeni mostrino modelli di superficie con una periodicità inferiore a 1 nanometro l'uno dall'altro per sfuggire al radar del sistema del complemento e sopravvivere all'interno dell'ospite.
Finalmente, il team ha anche scoperto che un tipo speciale di dendrimero (quelli che portano gruppi amminici sui loro tentacoli) fa l'autostop su una molecola immunitaria chiamata immunoglobulina M (IgM). "Con questi dendrimeri la corsa non era gratuita; saltare su IgM ha ammaccato la sua struttura e questo ha innescato la risposta del complemento, " ha detto il Prof. Moghimi.
Il team interdisciplinare intende sviluppare il lavoro esaminando ulteriormente il potenziale per la somministrazione di farmaci, progettazione del vaccino, e bioingegneria dei dispositivi, così come la comprensione di base dell'evasione microbica dal nostro sistema immunitario.
