Credito:Natura Nanotecnologia (2022). DOI:10.1038/s41565-022-01122-3
Man mano che crescono, i tumori solidi si circondano di un muro di difese molecolari spesso e difficile da penetrare. Far passare la droga oltre quella barricata è notoriamente difficile. Ora, gli scienziati dell'UT Southwestern hanno sviluppato nanoparticelle in grado di abbattere le barriere fisiche attorno ai tumori per raggiungere le cellule tumorali. Una volta all'interno, le nanoparticelle rilasciano il loro carico utile:un sistema di editing genetico che altera il DNA all'interno del tumore, bloccandone la crescita e attivando il sistema immunitario.
Le nuove nanoparticelle, descritte in Nature Nanotechnology , ha fermato efficacemente la crescita e la diffusione dei tumori ovarici e del fegato nei topi. Il sistema offre un nuovo percorso per l'uso dello strumento di editing genetico noto come CRISPR-Cas9 nel trattamento del cancro, ha affermato il leader dello studio Daniel Siegwart, Ph.D., Professore Associato di Biochimica presso UT Southwestern.
"Sebbene CRISPR offra un nuovo approccio per il trattamento del cancro, la tecnologia è stata gravemente ostacolata dalla bassa efficienza di consegna dei carichi utili nei tumori", ha affermato il dott. Siegwart, membro dell'Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Negli ultimi anni, la tecnologia CRISPR-Cas9 ha offerto ai ricercatori un modo per modificare selettivamente il DNA all'interno delle cellule viventi. Sebbene il sistema di editing genetico offra il potenziale per alterare i geni che stanno guidando la crescita del cancro, fornire CRISPR-Cas9 ai tumori solidi è stato impegnativo.
Per più di un decennio, il dottor Siegwart e i suoi colleghi hanno studiato e progettato nanoparticelle lipidiche (LNP), piccole sfere di molecole grasse che possono trasportare carichi molecolari (compresi i recenti vaccini mRNA COVID-19) nel corpo umano. Nel 2020, il gruppo del Dr. Siegwart ha mostrato come dirigere le nanoparticelle verso tessuti specifici, cosa che era stata una sfida limitante il campo.
Nel nuovo lavoro, per colpire il cancro, i ricercatori hanno iniziato con le nanoparticelle che avevano già ottimizzato per viaggiare nel fegato. Hanno aggiunto un piccolo pezzo di RNA (chiamato short interfering RNA o siRNA) che potrebbe spegnere la focal connection chinasi (FAK), un gene che svolge un ruolo centrale nel tenere insieme le difese fisiche di un certo numero di tumori.
"Il targeting di FAK non solo indebolisce la barricata attorno ai tumori e rende più facile per le nanoparticelle stesse farsi strada nel tumore, ma apre anche la strada per consentire alle cellule immunitarie di entrare", ha affermato Di Zhang, Ph.D., una ricerca post-dottorato borsista presso UTSW e primo autore dell'articolo.
All'interno delle nanoparticelle di nuova concezione, i ricercatori hanno incapsulato il macchinario CRISPR-Cas9 in grado di modificare il gene PD-L1. Molti tumori utilizzano questo gene per produrre livelli elevati della proteina PD-L1, che frena la capacità del sistema immunitario di attaccare i tumori. Gli scienziati hanno precedentemente dimostrato che l'interruzione del gene PD-L1, in alcuni tipi di cancro, può sollevare quei freni e consentire al sistema immunitario di una persona di uccidere le cellule tumorali.
dott. Siegwart, Zhang e i loro colleghi hanno testato le nuove nanoparticelle in quattro modelli murini di cancro alle ovaie e al fegato. In primo luogo hanno dimostrato che aggiungendo siRNA per spegnere FAK, la matrice di molecole attorno ai tumori era meno rigida e più facile da penetrare rispetto al normale. Quindi, hanno analizzato le cellule tumorali e hanno scoperto che molte più nanoparticelle avevano raggiunto le cellule, alterando efficacemente il gene PD-L1.
Infine, hanno scoperto che i tumori nei topi trattati con le nanoparticelle che hanno colpito sia FAK che PD-L1 si sono ridotti a circa un ottavo delle dimensioni dei tumori trattati solo con nanoparticelle vuote. Inoltre, più cellule immunitarie si sono infiltrate nei tumori e i topi trattati sono sopravvissuti, in media, circa il doppio del tempo.
Sono necessari ulteriori lavori per dimostrare la sicurezza e l'efficacia delle nanoparticelle in una varietà di tipi di tumore. I ricercatori hanno affermato che la terapia potrebbe essere utile in combinazione con le immunoterapie antitumorali esistenti che mirano a utilizzare il sistema immunitario per attaccare i tumori.
"Dopo il successo mondiale dei vaccini LNP COVID-19, ci stiamo tutti chiedendo cos'altro possono fare gli LNP. Qui abbiamo sviluppato nuovi LNP in grado di fornire più tipi di farmaci genetici contemporaneamente per migliorare i risultati terapeutici nel cancro. C'è chiaramente un grande potenziale per farmaci LNP per il trattamento di diversi tipi di malattie", ha affermato il dottor Siegwart. + Esplora ulteriormente