Eugenia Kharlampieva. Credito:UAB
I piccoli RNA interferenti, o siRNA, promettono di curare i tumori, grazie alla loro capacità di abbattere in modo specifico gli oncogeni che promuovono la crescita del tumore senza la tossicità che accompagna la chemioterapia. Tuttavia, i siRNA hanno bisogno di un veicolo di consegna per proteggerli dal degrado e dall'eliminazione durante il loro viaggio attraverso il flusso sanguigno fino al tumore del cancro.
Eugenia Kharlampieva, Ph.D., e Eddy Yang, M.D., Ph.D., dell'Università dell'Alabama a Birmingham hanno dimostrato un polimero a 100 nanometri che trasporta in modo sicuro ed efficiente siRNA PARP1 ai tumori del cancro al seno triplo negativo nei topi. Lì, il siRNA ha abbattuto l'espressione dell'enzima di riparazione del DNA PARP1 e, in modo notevole, ha dato ai topi portatori di cancro al seno un aumento di quattro volte della sopravvivenza.
Gli inibitori della PARP hanno avuto successo nel prendere di mira i tumori con difetti nella riparazione del DNA e possono modulare il microambiente immunitario del tumore. Tuttavia, a causa della soppressione del midollo osseo, è stato difficile combinare molti degli inibitori della PARP con la chemioterapia. Il targeting specifico di PARP1 nel tumore può consentire nuovi trattamenti combinati.
"Per quanto ne sappiamo, il nostro lavoro rappresenta il primo esempio di nanovescicole polimeriche biodegradabili e non ioniche in grado di incapsulare e fornire efficacemente PARP1 siRNA per abbattere PARP1 in vivo", riportano sulla rivista ACS Applied Bio Materials . "Il nostro studio fornisce una piattaforma avanzata per lo sviluppo di vettori terapeutici mirati con precisione, che potrebbero aiutare a sviluppare nanocarrier efficaci per la somministrazione di farmaci per la terapia genica del cancro al seno".
Il loro approccio rapido e sicuro per l'incapsulamento del siRNA PARP1 e la consegna alle cellule del cancro al seno utilizza nanovescicole polimeriche assemblate da tre copolimeri a blocchi biodegradabili collegati tra loro in una catena diritta. Il primo blocco, una catena di 14 molecole di N-vinilpirrolidone, è legato al secondo blocco, una catena di 47 molecole di dimetilsilossano, e cioè è legato ad un terzo blocco di un'altra catena di 14 molecole di N-vinilpirrolidone.
I ricercatori dell'UAB hanno utilizzato metodi semplici che consentono a questi polimeri a blocchi di assemblarsi in polimeri a sfera cava di 100 nanometri di diametro che hanno un robusto spessore del guscio di circa 13 nanometri. Il metodo di assemblaggio consente una produzione su larga scala e un controllo di qualità costante.
I polimeri assemblati in presenza di un siRNA micromolare PARP1 sono stati in grado di caricare l'RNA all'interno dei nanocarrier. Quando questi sono stati aperti dagli ultrasuoni in vitro, il siRNA è stato rilasciato invariato. I polimeri potrebbero anche essere caricati con colorante fluorescente Cy5.5; 18 ore dopo l'iniezione dei nanocarrier caricati di colorante nei topi portatori di tumore, il colorante si era accumulato nei tumori attraverso il targeting passivo.
Eddy Yang. Credito:UAB
Il team ha testato polimeri caricati con siRNA con cellule di cancro al seno HER2-positive e resistenti al trastuzumab in coltura. Hanno ridotto i livelli proteici di PARP1 nelle cellule, che hanno inibito la loro proliferazione e soppresso la via del fattore di trascrizione NF-κB, in modo simile a quanto i ricercatori avevano precedentemente riportato usando gli inibitori di PARP.
Researchers were also able to attach fluorescent dye covalently to the outside of these versatile nanocapsules, and they suggest that targeting molecules can be added the same way to make the polymersome home in to a tumor.
"These non-ionic, biodegradable PVPON14 −PDMS47 −PVPON14 nanovesicles capable of the efficient encapsulation and delivery of PARP1 siRNA to successfully knock down PARP1 in vivo have strong potential to become an advanced platform for the development of precision-targeted therapeutic carriers," Yang said. "They could help in the development of highly effective drug delivery nanocarriers for breast cancer gene therapy."
PVPON is poly(N-vinylpyrrolidone), and PDMS is poly(dimethylsiloxane). The siRNAs the polymersomes can carry are very small, about 21 to 25 nucleotides long, yet they can specifically inhibit oncogene expression through degradation of its messenger RNA. + Esplora ulteriormente
