Astratto grafico. Credito:DOI:10.1021/acsnano.1c04496
L'aumento delle infezioni da batteri resistenti ai farmaci è uno dei problemi sanitari globali più gravi al mondo, si stima che causi 10 milioni di decessi all'anno entro il 2050. Alcuni dei patogeni batterici più virulenti e resistenti agli antibiotici sono la principale causa di pericolo di vita , infezioni nosocomiali, particolarmente pericolose per i pazienti immunocompromessi e in condizioni critiche. La sintesi tradizionale e continua di antibiotici semplicemente non sarà in grado di tenere il passo con l'evoluzione dei batteri.
Per evitare il processo continuo di sintesi di nuovi antibiotici per colpire i batteri mentre si evolvono, i Penn Engineers hanno esaminato una nuova risorsa naturale per le molecole di antibiotici.
Un recente studio sulla ricerca di peptidi crittografati con proprietà antimicrobiche nel proteoma umano ha individuato gli antibiotici presenti in natura all'interno del nostro corpo. Utilizzando un algoritmo per individuare sequenze specifiche nel nostro codice proteico, un team di ricercatori Penn insieme a collaboratori, guidato da César de la Fuente, professore assistente presidenziale in psichiatria, bioingegneria, microbiologia e ingegneria chimica e biomolecolare, e Marcelo Torres, un post doc nel laboratorio di de la Fuente, sono stati in grado di individuare nuovi peptidi, o catene di aminoacidi, che una volta scissi indicavano il loro potenziale per respingere i batteri nocivi.
Ora, in un nuovo studio pubblicato su ACS Nano , il team insieme ad Angela Cesaro, autrice principale e post-doc nel laboratorio di de la Fuente, hanno identificato tre distinti peptidi antimicrobici derivati da una proteina nel plasma umano e hanno dimostrato le loro capacità in modelli murini. Angela Cesaro ha svolto gran parte delle attività durante il dottorato. sotto la supervisione della corrispondente autrice, la prof.ssa Angela Arciello, dell'Università degli studi di Napoli Federico II. Lo studio collaborativo include anche l'Università di Utrecht nei Paesi Bassi.
"Abbiamo identificato il sistema cardiovascolare come un punto caldo per potenziali antimicrobici utilizzando un approccio algoritmico", afferma de la Fuente. "Poi abbiamo esaminato più da vicino una specifica proteina nel plasma."
L'apolipoproteina B è una proteina nel plasma sanguigno che trasporta i lipidi, come il colesterolo, in tutto il corpo. Tuttavia, quando questa proteina viene scomposta, i suoi blocchi costitutivi peptidici esibiscono funzioni completamente diverse.
Utilizzando il loro algoritmo, il team ha isolato tre peptidi dall'apolipoproteina B e ne ha testato la capacità di respingere diversi tipi di batteri, compresi quelli che causano infezioni da stafilococco e polmonite.
Ciascuno dei tre peptidi è stato in grado di permeare la membrana citoplasmatica dei batteri, uccidere la cellula e impedire la crescita dei biofilm. Inoltre, se usati insieme o con antibiotici farmaceutici, il loro effetto antibiotico è aumentato in modo significativo, richiedendo un dosaggio inferiore per combattere le infezioni.
Il team ha anche valutato se questi peptidi promuovono la resistenza agli antibiotici in questi batteri.
"Ci sono molti modi in cui le nostre cellule immunitarie e i peptidi antimicrobici attaccano e combattono le infezioni batteriche", afferma de la Fuente. "Ciò che è unico nei peptidi che stiamo esaminando è la loro capacità di attaccare la membrana batterica, una struttura che richiede più geni per costruire e mantenere. Gli antibiotici tipici prendono di mira solo un gene o un aspetto delle cellule batteriche, rendendo relativamente facile per i batteri sviluppare resistenza , quindi gli antimicrobici come i peptidi che descriviamo qui che attaccano più bersagli contemporaneamente hanno più successo nell'impedire la resistenza batterica."
"Nell'esperimento sull'evoluzione della resistenza che abbiamo condotto nel nostro laboratorio, è stato sorprendente vedere con quanta rapidità vengono selezionati nuovi batteri resistenti ai comuni antibiotici e, al contrario, come i peptidi crittografati scoperti nel plasma non portino a questo tipo di selezione ", dice Cesaro. "Questo comportamento potrebbe derivare da un meccanismo di difesa dell'ospite sviluppato negli esseri umani e evolutivamente conservato nel tempo. Questo lavoro apre nuove strade per la scoperta di antimicrobici in proteine non correlate al sistema immunitario e questo è molto eccitante poiché al momento sono assolutamente necessari nuovi antibiotici ."
In effetti, sono le proprietà fisico-chimiche della stessa membrana batterica che consentono ai peptidi di avere così tanto successo in questa lotta.
"I peptidi agiscono rapidamente sulle membrane dei batteri invasori attraverso diversi meccanismi", afferma Torres. "In questo caso, le membrane batteriche agiscono come magneti, attirando i peptidi antimicrobici, e poiché queste proprietà della membrana sono complesse e non possono essere facilmente alterate per evitare l'attrazione dei peptidi, i batteri vengono di conseguenza sopraffatti dai peptidi antimicrobici e distrutti, con molteplici ostacoli nella modo di sviluppare qualsiasi resistenza nella prossima generazione."
Rimuovere il potenziale di resistenza significa che questi peptidi potrebbero essere utilizzati come antibiotici per un'ampia gamma di infezioni batteriche e rimanere efficaci più a lungo rispetto agli antibiotici tradizionali.
Infine, per aumentare la stabilità per testare la funzione antimicrobica in vivo, un peptide è stato progettato, sintetizzato e utilizzato in un modello murino. L'esperimento ha mostrato un'infezione batterica cutanea trattata con il peptide sintetico a base di antibiotici naturali identificati dall'apolipoproteina B, che è stata in grado di debellare l'infezione in quattro giorni con una singola dose.
"Il sangue era un posto chiaro in cui cercare peptidi crittografati come determinato dall'algoritmo e questi risultati forniscono un collegamento tra le proteine plasmatiche umane e la nostra immunità innata", afferma de la Fuente. "Continuiamo a cercare questi peptidi oltre il sangue, in tutti gli altri siti del corpo per fornire quel collegamento anche con il sistema nervoso, digestivo e immunitario". + Esplora ulteriormente
