Utilizzando nanoparticelle somministrate direttamente nel liquido cerebrospinale (CSF), un gruppo di ricerca ha sviluppato un trattamento che potrebbe superare sfide significative nel trattamento di un cancro al cervello particolarmente mortale.
I ricercatori, guidati dai professori Mark Saltzman e Ranjit Bindra, hanno somministrato a topi affetti da medulloblastoma un trattamento che presenta nanoparticelle appositamente progettate per trasportare farmaci. Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine , hanno dimostrato che i topi che hanno ricevuto questo trattamento hanno vissuto significativamente più a lungo rispetto ai topi del gruppo di controllo.
Il medulloblastoma, un tumore al cervello che colpisce prevalentemente i bambini, spesso inizia con un tumore nella profondità del cervello. Il cancro tende a diffondersi lungo due membrane protettive note come leptomeningi in tutto il sistema nervoso centrale, in particolare sulla superficie del cervello e nel liquido cerebrospinale.
La diffusione leptomeningea è osservata in numerosi tumori cerebrali primari, nonché nelle metastasi cerebrali da tumori solidi al seno, ai polmoni e in altri luoghi. Poiché nel liquido cerebrospinale non esistono barriere anatomiche che impediscano un'ulteriore crescita, questi tumori possono diffondersi rapidamente.
Colpire i tumori nel liquido cerebrospinale si è rivelato difficile, in parte perché negli esseri umani il fluido circola rapidamente attraverso il sistema nervoso centrale circa quattro volte al giorno, in genere eliminando i farmaci antitumorali prima che abbiano la possibilità di accumularsi e avere qualche effetto.
"È come un sistema a cascata, con un flusso di fluido veloce e rapido", ha affermato Minsoo Khang, autore principale dello studio ed ex studente laureato nel laboratorio di Saltzman.
Per aggirare questo ostacolo, il gruppo di ricerca ha fabbricato nanoparticelle che aderiscono ai tumori. Progettate nel laboratorio di Saltzman, queste nanoparticelle sono realizzate con polimeri degradabili che rilasciano lentamente un inibitore della riparazione del DNA, il talazoparib, approvato dalla FDA e attualmente utilizzato in clinica per una serie di tumori. Il farmaco fa parte di una classe relativamente nuova di farmaci antitumorali noti come inibitori PARP, che bloccano un enzima che aiuta a riparare il DNA. Senza la capacità di riparare il proprio DNA, le cellule tumorali hanno maggiori probabilità di morire.
Il trattamento con nanoparticelle viene iniettato per via intratecale, ovvero viene somministrato direttamente tra le leptomeningi che proteggono il liquido cerebrospinale. Per un periodo di settimane, i ricercatori hanno rilevato la presenza di nanoparticelle nel liquido cerebrospinale per ben 21 giorni dopo una singola dose.
"Eravamo molto entusiasti di aver trovato un mezzo che garantisce una ritenzione a lungo termine in questo spazio fluido, che altrimenti sarebbe impegnativo", ha affermato Khang.
Il trattamento dei tumori al cervello in generale è impegnativo poiché pochi trattamenti riescono a penetrare la barriera emato-encefalica, un sistema di difesa naturale in grado di bloccare farmaci potenzialmente utili. Il metodo del gruppo di ricerca potrebbe offrire una soluzione.
"C'è stato pochissimo lavoro sul rilascio intratecale di nanoparticelle, quindi siamo molto entusiasti perché può permetterci di individuare la diffusione leptomeningea della malattia dalle metastasi cerebrali", ha affermato Bindra, professore di radiologia terapeutica e professore di radiologia terapeutica di Harvey e Kate Cushing. Patologia. "Ciò ha davvero aperto la strada a un modo completamente nuovo di trattare questi pazienti, anche se c'è ancora molto lavoro da fare."
L’utilizzo delle nanoparticelle per colpire i tumori ha permesso ai ricercatori di utilizzare il farmaco talazoparib, che ha dimostrato di essere efficace in una serie di tumori solidi al di fuori del cervello. Poiché il farmaco ha una penetrazione limitata o nulla nel sistema nervoso centrale, tuttavia, una dose somministrata per via orale avrebbe un'efficacia limitata contro i tumori con diffusione leptomeningea.
"Incapsulandolo in una nanoparticella e iniettandolo direttamente nel liquido cerebrospinale, ora otteniamo un'esposizione molto elevata proprio in quell'area", ha affermato Saltzman, professore di ingegneria biomedica, ingegneria chimica e ambientale e fisiologia della Fondazione Goizueta e membro di Yale. Centro oncologico.
La somministrazione del farmaco per via intratecale evita anche di iniettarlo direttamente nel cervello, una tecnica denominata somministrazione per convezione potenziata, una procedura molto impegnativa che può essere eseguita solo poche volte all’anno. Le iniezioni intratecali, al contrario, sono molto meno invasive e possono essere somministrate senza ricovero ospedaliero.
"Si tratta di un risultato enorme per noi, perché ora possiamo eseguire più trattamenti con nanoparticelle nel corso del tempo", ha affermato Bindra.
Oltre all'iniezione di nanoparticelle, ai topi è stata somministrata anche una dose orale di un farmaco chemioterapico noto come temozolomide.
"Si tratta di una nuova piattaforma in cui possiamo somministrare queste chemioterapie orali che attraversano la barriera emato-encefalica e un agente mirato solo nel sistema nervoso centrale", ha detto Bindra. "In sostanza, questa compartimentazione della terapia di combinazione migliorerà l'uccisione sinergica delle cellule tumorali riducendo al minimo la tossicità sistemica."
I topi che hanno ricevuto il trattamento a base di nanoparticelle hanno vissuto significativamente più a lungo dei topi che hanno ricevuto la terapia farmacologica che non utilizzava nanoparticelle e anche più a lungo dei topi che non hanno ricevuto alcun trattamento. Inoltre, la diffusione del cancro nei topi che avevano ricevuto le nanoparticelle che trasportavano il farmaco era molto inferiore.
I ricercatori hanno affermato che il prossimo passo sarà quello di convalidare l’approccio in modelli animali più grandi, seguiti infine dalla sperimentazione umana. Il team prevede inoltre di testare il metodo di trattamento su altri tumori, in particolare su quelli che tendono a diffondersi al cervello.
Ulteriori informazioni: Minsoo Khang et al, Somministrazione intratecale di nanoparticelle di inibitore di PARP nel liquido cerebrospinale per il trattamento del medulloblastoma metastatico, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.adi1617
Informazioni sul giornale: Scienza Medicina Traslazionale
Fornito dall'Università di Yale
