Negli ultimi dieci anni, i ricercatori hanno cercato trattamenti contro il cancro più efficaci e duraturi. Tra l'ampia varietà di immunoterapie, l'attivazione dei geni stimolatori dell'interfrone (agonismo STING) è emersa come un approccio particolarmente promettente che sfrutta il sistema immunitario del paziente per combattere i tumori in tutto il corpo.
Sebbene potenzialmente rivoluzionario, rimangono ostacoli critici da superare prima che l’agonismo STING possa essere impiegato come opzione terapeutica per i pazienti. Ad esempio, la somministrazione endovenosa di farmaci agonisti di STING spesso non è efficace, a causa della mancanza di stabilità del farmaco e dello scarso assorbimento da parte delle cellule immunitarie.
Affrontando queste sfide frontalmente, i ricercatori del Brigham and Women's Hospital, membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham, hanno ora progettato strutture di nanoparticelle reattive agli stimoli, consentendo il rilascio di farmaci agonisti STING quando raggiungono le cellule bersaglio. In un articolo pubblicato oggi su Nature Nanotechnology , i ricercatori riferiscono che le nanoformulazioni stabilizzate non solo hanno sradicato i tumori attivi nei topi, ma hanno anche addestrato il loro sistema immunitario a riconoscere ed eliminare futuri tumori.
"Il nostro obiettivo è utilizzare l'agonismo di STING per istruire il sistema immunitario a trattare le cellule tumorali come invasori, il che richiede la progettazione di nanostrutture stabili e potenti che consentano a STING di raggiungere gli organi giusti e le cellule giuste", ha affermato l'autrice senior Natalie Artzi, Ph. .D., ricercatore principale del Dipartimento di Medicina di Brigham.
L'autore principale Pere Dosta Pons, Ph.D., istruttore presso il Dipartimento di Medicina di Brigham, ha evidenziato la novità del loro approccio:"Non solo stiamo addestrando il sistema immunitario a prendere di mira ed eliminare le cellule tumorali, ma anche a generare memoria immunitaria per prevenire le recidive del cancro."
L’agonismo STING comporta l’attivazione di una proteina chiamata stimolatore dei geni dell’interferone (STING), che allerta il sistema immunitario della presenza di invasori. Quando il corpo viene infettato da un virus o da una specie batterica, piccole molecole messaggere note come dinucleotidi ciclici citosolici (CDN) si attaccano a STING. Questa attivazione stimola la produzione di citochine proinfiammatorie, che a loro volta attivano le cellule immunitarie come le cellule natural killer, i macrofagi e le cellule T, reclutandole nell'area interessata per eliminare l'infezione.
Il cancro elude questo percorso STING travestendosi da cellule del corpo. I ricercatori hanno tentato di insegnare al sistema immunitario a identificare e attaccare le cellule tumorali fornendo agonisti STING alle cellule immunitarie nei microambienti tumorali e nei linfonodi drenanti il tumore.
Nel loro nuovo articolo, il team di Brigham descrive una nuova struttura di nanoparticelle che trasporta in modo più efficace le molecole CDN nelle cellule immunitarie. Questa struttura collega direttamente i CDN prodotti in laboratorio alle nanoparticelle costituite da poli(beta amino esteri) o pBAE, rendendo il composto più stabile e potente quando iniettato nel corpo, migliorando così la sua finestra terapeutica. La nanostruttura trasporta i messaggeri CDN direttamente sui tumori e stacca il carico solo quando raggiunge le cellule bersaglio.
Per valutare l’efficacia del loro approccio, il team ha somministrato i composti CDN-nanoparticelle (CDN-NP) a topi affetti da melanoma, cancro al colon e cancro al seno. Hanno confermato che le loro nanostrutture CDN sono state assorbite dalle cellule immunitarie bersaglio nel microambiente tumorale e negli organi linfoidi secondari, fornendo ai topi un’immunità a lungo termine contro futuri tumori. Quando i topi sopravvissuti furono reintrodotti con tumori 60 giorni dopo il trattamento iniziale, furono in grado di rigettare il tumore da soli.
Il team ha sviluppato una serie di regole di progettazione che devono essere prese in considerazione quando si somministra la terapia immunitaria, compreso il ruolo degli organi linfoidi secondari nel dettare i risultati terapeutici. Hanno dimostrato che la milza svolge un ruolo fondamentale nell'istruire il sistema immunitario a generare memoria immunitaria.
Oltre ad affrontare questioni fondamentali sul cancro e sull'immunologia, studi come questo mostrano il potenziale di miglioramento dei sistemi di somministrazione della terapia genica per il trattamento di malattie come il cancro.
Nello spiegare il significato del lavoro, Artzi ha affermato:"La nostra ricerca affronta l'interazione fondamentale tra il sistema immunitario e il cancro attraverso l'uso di una nuova struttura che è stata progettata per essere stabile e potente. Inoltre, abbiamo dimostrato che prendendo di mira i linfoidi secondari organi, come la milza, è fondamentale nel generare una risposta antitumorale di lunga durata, il che ha importanti implicazioni nel modo in cui pensiamo alla somministrazione dell'immunoterapia."
Ulteriori informazioni: Pere Dosta et al, Indagine sulla maggiore potenza antitumorale dell'agonista STING dopo coniugazione a nanoparticelle polimeriche, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01447-7
Informazioni sul giornale: Nanotecnologia naturale
Fornito da Brigham and Women's Hospital
