I ricercatori dell'Università di Würzburg hanno scoperto una nuova funzione dell'oncoproteina MYCN:non solo aiuta le cellule tumorali a diventare più forti, ma le rende anche più resistenti ai farmaci. Lo studio è pubblicato su Molecular Cell .
Le oncoproteine sono in realtà vitali per la sopravvivenza umana:migliaia di esse nel nostro corpo assicurano che le cellule crescano e si dividano. Aiutano a guarire le ferite, riparare i danni genetici e rafforzare il nostro sistema immunitario. Ma quando le oncoproteine smettono di funzionare correttamente, le cose possono diventare pericolose:causano una crescita cellulare incontrollata e tumori. L'oncoproteina MYCN, ad esempio, è la causa di molti tumori aggressivi e tumori che colpiscono soprattutto i bambini.
"Le proteine MYCN regolano la produzione di RNA messaggero (mRNA) nel nucleo cellulare e quindi la produzione di proteine che promuovono la crescita cellulare", spiega Martin Eilers, capo del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'Università di Würzburg (JMU), Germania. "Se questo processo va fuori controllo, può portare a una crescita eccessiva, allo sviluppo di mutazioni e, infine, al cancro."
Insieme al suo team, Eilers ha ora scoperto una seconda funzione di MYCN oltre alla regolazione della produzione di mRNA. Similmente a un sensore di pericolo, MYCN può avvisare una cellula tumorale se ci sono problemi con la maturazione dell’mRNA. Ciò innesca quindi i meccanismi di autoprotezione interni della cellula, come l'attivazione della riparazione cellulare o la produzione di molecole protettive.
"MYCN quindi non è solo responsabile della rapida crescita di una cellula tumorale, ma la rende anche più resistente ai fattori di stress esterni, ad esempio ai farmaci che vogliamo utilizzare per curare il cancro", afferma il biochimico.
Ecco come funziona:a differenza di quanto precedentemente noto, le proteine MYCN si legano anche direttamente all'mRNA ed esistono nella cellula in forma legata al DNA o all'mRNA. Se la maturazione dell'mRNA è disturbata, passano dalla forma legata al DNA a quella legata all'mRNA. Questo interruttore attiva quindi la protezione cellulare.
"Questa scoperta mette in discussione un modello che esiste da decenni per uno dei gruppi più importanti di oncogeni", afferma Dimitrios Papadopoulos, ricercatore post-dottorato nel team di Eilers. "Dal punto di vista meccanicistico, spiega molte proprietà biochimiche di MYCN che non erano state precedentemente comprese. Ad esempio, spiegano il ruolo delle sottosezioni della proteina MYCN che erano note per essere importanti per la funzione MYCN, ma non il perché."
In diverse collaborazioni nazionali e internazionali, il gruppo di ricerca di Eiler sta lavorando allo sviluppo di farmaci che possano colpire MYCN inducendo la degradazione di queste proteine nelle cellule tumorali. Sono coinvolti ricercatori del Massachusetts Institute of Technology (MIT) e dell'Istituto di biologia molecolare di Magonza.
"Nella ricerca di questi farmaci, noti come PROTAC, è fondamentale sapere esattamente come funziona MYCN e capire con quali partner interagisce la proteina", spiega Papadopoulos.
"PROTAC sta per 'proteolysis targeting chimera' e si riferisce a nuovi farmaci che possono indurre specificamente la degradazione delle oncoproteine. Il prossimo passo sarà lo sviluppo di farmaci mirati che attacchino i complessi mRNA di MYCN; vogliamo anche comprendere l'esatta funzione di questi composti. "
Ulteriori informazioni: Dimitrios Papadopoulos et al, L'oncoproteina MYCN è un fattore accessorio che lega l'RNA del complesso di targeting dell'esosoma nucleare, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.04.007
Informazioni sul giornale: Cellula molecolare
Fornito da Julius-Maximilians-Universität Würzburg
