Struttura di uno degli analoghi dell'epotilone B, un nuovo composto creato nel laboratorio della Rice University del chimico organico sintetico K.C. Nicolaou che si mostra promettente come combattente contro il cancro. Credito:Nicolaou Group/Rice University
Gli scienziati della Rice University hanno sviluppato e valutato analoghi di potenti agenti antitumorali noti come epotiloni utilizzando progetti e metodi che migliorano le loro proprietà biologiche e ne semplificano la produzione.
Le sostanze introdotte dal chimico organico sintetico Rice K.C. Nicolaou sono simili nel loro meccanismo di lotta contro il cancro al paclitaxel, la droga per la quale è più conosciuto, ma hanno proprietà superiori. Alcuni composti delle dozzine di variazioni create dagli scienziati mostrano potenti citotossicità contro alcune cellule cancerose, compresa una linea cellulare resistente ai farmaci, disse Nicolau.
Il nuovo studio di ricerca è descritto questo mese nel Giornale della Società Chimica Americana .
Come la famiglia dei taxani (di cui paclitaxel è un membro), gli epotiloni impediscono alle cellule tumorali di dividersi interferendo con le proteine della tubulina che formano i microtubuli scheletrici delle cellule. Test con cancro del rene e due linee cellulari di sarcoma uterino umano, uno con multiresistenza ai farmaci, ha mostrato che 10 di questi nuovi composti erano straordinariamente potenti contro tutte e tre le linee cellulari, hanno riferito i ricercatori.
"Questo è un altro esempio di un tema più ampio nella nostra ricerca, quello della sintesi del complesso, prodotti naturali rari e loro analoghi per indagini biologiche, " Nicolaou ha detto. "Il nostro lavoro è diretto alla scoperta e allo sviluppo di farmaci in collaborazione con le aziende biotecnologiche e farmaceutiche, soprattutto nell'area del cancro”.
I farmaci sono varianti dell'epotilone B, un prodotto naturale isolato dal Sorangium cellulosum, batteri melmosi che vivono nel suolo. Nicolaou e i suoi colleghi hanno raggiunto in passato la sintesi totale di molti dei prodotti naturali e delle sostanze correlate, ma quei composti si sono rivelati troppo tossici per essere usati come farmaci antitumorali, Egli ha detto.
Struttura generale degli analoghi dell'aziridina epotilone B di nuova sintesi sviluppati presso la Rice University. I motivi strutturali di colore rosso designano le nuove funzionalità introdotte nella molecola di epotilone B che hanno portato alle loro proprietà migliorate come agenti antitumorali. Credito:Nicolaou Group/Rice University
"Questi nuovi risultati sono significativi perché rappresentano la scoperta di una serie di varianti più potenti del prodotto naturale come agenti citotossici contro le cellule tumorali, " ha detto Nicolaou. "Questo porta questi membri della classe dell'epotilone nel raggio di idoneità come carichi utili per coniugati farmaco-anticorpo, un nuovo paradigma per la terapia mirata del cancro".
Altrettanto importante, Egli ha detto, è la capacità del laboratorio di aggiungere "maniglie" chimiche alle molecole che consentono loro di essere attaccate ai sistemi di somministrazione dei farmaci come gli anticorpi specifici per il cancro.
Nicolaou ha confrontato la riconfigurazione dell'epotilone B, il materiale di partenza per la loro sintesi, con il trapianto di parti del corpo, mentre lui e il suo team hanno sostituito i componenti nella molecola per rendere più efficaci gli analoghi progettati.
"La strategia che abbiamo sviluppato per sintetizzarli può essere descritta come una sorta di chirurgia chimica, " ha detto. "Il motivo strutturale più importante che abbiamo introdotto in queste nuove molecole è l'anello a tre membri contenente un atomo di azoto, una cosiddetta porzione di aziridina." L'importanza dell'anello di aziridina non è ancora chiara, Egli ha detto, ma potrebbe servire come maniglia per attaccare la molecola su un anticorpo attraverso un linker.
"L'altro motivo strutturale, la cosiddetta catena laterale con un azoto basico incastonato in posizione strategica, è stato ottenuto attraverso nuove estensioni e miglioramenti sviluppati nei nostri laboratori della reazione HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) precedentemente nota, " ha detto Nicolaou. "La reazione HWE è un processo importante per creare legami olefinici (doppi legami carbonio-carbonio) in modo stereoselettivo".
Ha detto che la nuova linea di ricerca è stata resa possibile dal lavoro del collega di Rice László Kürti, che con il suo team ha sviluppato una "reazione potente" che ha offerto un semplice, metodo scalabile e veloce per sintetizzare anelli di aziridina da olefine. Quella ricerca guidata da Kürti, poi dell'Università del Texas Southwestern Medical Center, John Falck della Southwestern e Daniel Ess della Brigham Young University sono stati segnalati in Scienza nel 2014.
