Per la prima volta, è stato creato un composto sintetico che può legarsi al DNA nelle centrali energetiche delle cellule, sopprimere un gene associato a malattie nervose e muscolari.

Le poliammidi pirrolo-imidazolo (PIP) sono composti in grado di leggere sequenze di DNA specifiche all'interno delle cellule viventi e silenziare i geni che causano malattie. Prevengono le proteine, chiamati fattori di trascrizione, dal legame a parti specifiche del filamento di DNA, sopprimendo così la trascrizione del DNA in RNA.

La maggior parte del DNA si trova nel nucleo. Ma i mitocondri, le centrali elettriche della cellula, ospitano anche una piccola quantità di DNA. I PIP sono in grado di attraversare la membrana nucleare per legarsi al DNA nucleare, ma non sono in grado di attraversare la membrana mitocondriale.

Una squadra, guidato da Ganesh Pandian Namasivayam, dell'Istituto per la scienza integrata dei materiali cellulari (iCeMS) dell'Università di Kyoto è riuscito a reindirizzare la PIP ad attraversare la membrana mitocondriale in modo che possa accedere al suo DNA e alterare la trascrizione genica.

Hanno raggiunto questa complessa impresa integrando il PIP con un "peptide che penetra nei mitocondri" (MPP), che è in grado di superare la barriera energetica dei mitocondri. Il PIP coniugato con MPP chiamato MITO-PIP è stato progettato per bloccare un sito di legame specifico per il fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM). Il TFAM è essenziale nel governare il metabolismo mitocondriale e la sintesi energetica, giocando un ruolo nella trascrizione di un gene chiamato ND6, dice Takuya Hidaka, il primo autore dello studio.

Il team ha scoperto che un MITO-PIP che inibisce il TFAM legge selettivamente una sequenza di DNA mitocondriale e causa una riduzione dal 60% al 90% dell'espressione di ND6, a seconda della concentrazione utilizzata. Il team ha quindi etichettato i MITO-PIP con una molecola che emette fluorescenza quando esposta alla luce e, utilizzando speciali microscopi, hanno confermato che si localizzavano all'interno dei mitocondri senza essere presenti nei nuclei delle cellule trattate.

ND6 è associato a diversi disturbi mitocondriali, compresa la neuropatia ottica ereditaria di Leber, che provoca la perdita della visione centrale, miopatia mitocondriale, debolezza muscolare, convulsioni e difficoltà di apprendimento. Quindi, il controllo chimico su tali geni associati alla malattia ha un potenziale clinico nella terapia genica mitocondriale. "Abbiamo in programma di sviluppare una versione avanzata di MITO-PIP in grado di identificare e localizzare solo all'interno dei mitocondri malati, "dice Ganesh.

"Il nostro studio proof-of-concept fornisce una nuova piattaforma che apre nuove strade per ligandi funzionali basati sul DNA che sono in grado di alterare il genoma mitocondriale in una sequenza specifica, " conclude il ricercatore principale Hiroshi Sugiyama. Lo studio è stato pubblicato nel Giornale della Società Chimica Americana .