I biologi del MIT hanno progettato un nuovo peptide che può distruggere una proteina chiave che molti tipi di cancro, comprese alcune forme di linfoma, leucemia, e cancro al seno, bisogno di sopravvivere.

Il nuovo peptide prende di mira una proteina chiamata Mcl-1, che aiuta le cellule tumorali a evitare il suicidio cellulare che di solito è indotto dal danno al DNA. Bloccando Mcl-1, il peptide può costringere le cellule cancerose a subire la morte cellulare programmata.

"Alcune cellule cancerose dipendono molto da Mcl-1, che è l'ultima linea di difesa che impedisce alla cellula di morire. È un obiettivo molto attraente, "dice Amy Keating, un professore di biologia del MIT e uno degli autori senior dello studio.

peptidi, o piccoli frammenti proteici, sono spesso troppo instabili per essere usati come farmaci, ma in questo studio i ricercatori hanno anche sviluppato un modo per stabilizzare le molecole e aiutarle a entrare nelle cellule bersaglio.

Loren Walensky, professore di pediatria alla Harvard Medical School e medico al Dana-Farber Cancer Institute, è anche un autore senior dello studio, che appare in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze la settimana del 15 gennaio. I ricercatori del laboratorio di Anthony Letai, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School e Dana-Farber, sono stati coinvolti anche nello studio, e l'autore principale del documento è il postdoc del MIT Raheleh Rezaei Araghi.

Un obiettivo promettente

Mcl-1 appartiene a una famiglia di cinque proteine ​​che svolgono ruoli nel controllo della morte cellulare programmata, o apoptosi. Ognuna di queste proteine ​​è risultata iperattiva in diversi tipi di cancro. Queste proteine ​​formano quello che viene chiamato "blocco apoptotico, " il che significa che le cellule non possono subire l'apoptosi, anche quando subiscono danni al DNA che normalmente provocherebbero la morte cellulare. Ciò consente alle cellule tumorali di sopravvivere e proliferare incontrollate, e sembra essere un modo importante con cui le cellule diventano resistenti ai farmaci chemioterapici che danneggiano il DNA.

"Le cellule tumorali hanno molte strategie per rimanere in vita, e Mcl-1 è un fattore importante per molte leucemie mieloidi acute e linfomi e alcuni tumori dei tessuti solidi come i tumori al seno. L'espressione di Mcl-1 è sovraregolata in molti tumori, ed è stato visto essere sovraregolato come fattore di resistenza alle chemioterapie, " dice Keating.

Molte aziende farmaceutiche hanno cercato di sviluppare farmaci mirati a Mcl-1, ma questo è stato difficile perché l'interazione tra Mcl-1 e la sua proteina bersaglio avviene in un lungo tratto di 20-25 amminoacidi, che è difficile da bloccare con le piccole molecole tipicamente usate come farmaci.

farmaci peptidici, d'altra parte, può essere progettato per legarsi strettamente con Mcl-1, impedendogli di interagire con il suo partner di legame naturale nella cellula. Il laboratorio di Keating ha trascorso molti anni a progettare peptidi che si legassero alla sezione di Mcl-1 coinvolta in questa interazione, ma non ad altri membri della famiglia delle proteine.

Una volta che hanno trovato alcuni candidati promettenti, incontrarono un altro ostacolo, che è la difficoltà di far entrare i peptidi nelle cellule.

"Stavamo esplorando modi per sviluppare peptidi che si legano selettivamente, e abbiamo avuto molto successo in questo, ma poi abbiamo affrontato il problema che il nostro corto, I peptidi a 23 residui non sono candidati terapeutici promettenti principalmente perché non possono entrare nelle cellule, " dice Keating.

Per cercare di superare questo, ha collaborato con il laboratorio di Walensky, che in precedenza aveva dimostrato che "cucire" questi piccoli peptidi può renderli più stabili e aiutarli a entrare nelle cellule. Queste graffette, che consistono di idrocarburi che formano legami incrociati all'interno dei peptidi, può indurre proteine ​​normalmente flosce ad assumere una struttura elicoidale più stabile.

Keating e colleghi hanno creato circa 40 varianti dei loro peptidi bloccanti Mcl-1, con graffette in diverse posizioni. Testando tutti questi, hanno identificato una posizione nel peptide in cui mettere una graffetta non solo migliora la stabilità della molecola e la aiuta a entrare nelle cellule, ma lo fa anche legare ancora più strettamente a Mcl-1.

"L'obiettivo originale della graffetta era di portare il peptide nella cellula, ma si scopre che la graffetta può anche migliorare la rilegatura e aumentare la specificità, " dice Keating. "Non ce lo aspettavamo."

Uccidere le cellule tumorali

I ricercatori hanno testato i loro due principali inibitori della Mcl-1 nelle cellule tumorali che dipendono dalla Mcl-1 per la sopravvivenza. Hanno scoperto che gli inibitori erano in grado di uccidere queste cellule cancerose da soli, senza ulteriori farmaci. Hanno anche scoperto che gli inibitori di Mcl-1 erano molto selettivi e non uccidevano le cellule che dipendono da altri membri della famiglia delle proteine.

Keating afferma che sono necessari ulteriori test per determinare l'efficacia dei farmaci nella lotta contro tumori specifici, se i farmaci sarebbero più efficaci in combinazione con altri o da soli, e se dovrebbero essere usati come farmaci di prima linea o quando i tumori diventano resistenti ad altri farmaci.

"Il nostro obiettivo è stato quello di fare abbastanza prove di principio affinché le persone accettino che i peptidi graffati possono entrare nelle cellule e agire su obiettivi importanti. La domanda ora è se potrebbero esserci studi sugli animali condotti con il nostro peptide che fornirebbero ulteriore convalida , " lei dice.

Joshua Kritzer, professore associato di chimica alla Tufts University, afferma che lo studio offre prove che vale la pena perseguire l'approccio del peptide graffato e potrebbe portare a nuovi farmaci che interferiscono con le interazioni proteiche specifiche.

"Ci sono stati molti biologi e biochimici che hanno studiato le interazioni essenziali delle proteine, con la giustificazione che con una maggiore comprensione di loro, saremmo in grado di sviluppare farmaci che li inibiscono. Questo lavoro ora mostra una linea diretta dalla comprensione biochimica e biofisica delle interazioni proteiche a un inibitore, "dice Kritzer, che non è stato coinvolto nella ricerca.

Il laboratorio di Keating sta anche progettando peptidi che potrebbero interferire con altri parenti di Mcl-1, incluso uno chiamato Bfl-1, che è stato meno studiato rispetto agli altri membri della famiglia ma è anche coinvolto nel blocco dell'apoptosi.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.